НЕинвазивная повторная терапевтическая стимуляция для восстановления афазии (NORTHSTAR)

Цель 1: Проверить гипотезу о том, что любой тип неинвазивной стимуляции мозга в сочетании с традиционной СЛТ приводит к лучшему восстановлению афазии через 1 и 30 дней после окончания лечения, чем СЛТ с ложной стимуляцией.

Цель 2: Проверить гипотезу о том, что tDCS в сочетании с СЛТ не уступает рТМС в сочетании с СЛТ, но обе они превосходят СЛТ с фиктивной стимуляцией.

Цель 3: проверить гипотезу об отсутствии различий в частоте нежелательных явлений между группами лечения.

Цель 4: проверить гипотезу о том, что внимание, время до начала лечения, локализация инфаркта и билингвизм по-разному влияют на эффект лечения.

Цель 5: Проверить гипотезу о том, что степень функциональной и структурной связи между местом стимуляции над треугольной частью правой нижней лобной извилины и первичными языковыми центрами левого полушария определяет эффективность терапии.

Описание исследуемой популяции

Дополнительная информация. Критерии приемлемости были выбраны таким образом, чтобы результирующая популяция исследования отражала типичную клиническую популяцию пациентов с афазическим инсультом. Таким образом, локализация инсульта и тип афазии не являются критерием включения или исключения, но будут задокументированы, чтобы обеспечить аналогичное распределение между группами лечения и обеспечить возможность анализа подгрупп.

Дизайн исследования

Дополнительная информация: все пациенты получат 45-минутную модельно-ориентированную индивидуальную терапию афазии, проводимую сертифицированным терапевтом и сосредоточенную на индивидуальных лингвистических проблемах, определенных терапевтической командой в соответствии с рекомендациями SLT.

Процедура стимуляции

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС): с помощью электромагнитной катушки в форме восьмерки быстро меняющееся (1 Гц) магнитное поле прикладывается к черепу над целевым участком стимуляции (гомолог зоны Брока в недоминантном полушарии, недоминантном полушарии). ВА45). Было показано, что при частоте 1 Гц эти токи мешают нормальной активности нейронов, подавляя ее. Подавляющий эффект 20-минутной rTMS с частотой 1 Гц с интенсивностью стимуляции, которая вызвала бы мышечные сокращения (двигательные вызванные потенциалы, MEP), при воздействии на моторную кору (двигательный порог покоя, RMT) длится около 45 минут. Сеансы СЛТ будут проводиться сразу после процедуры стимуляции. Для имитации стимуляции катушку помещают над межполушарной щелью на макушке и проводят стимуляцию с низкой интенсивностью (10% RMT). Это вызовет такие же кожные ощущения, как и реальная стимуляция, но не вызовет токов в областях, связанных с речью.

Транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS): Для tDCS губчатый электрод площадью 5 см2 (катод) будет помещен над целевой областью (гомолог области Брока в недоминирующем полушарии), а анод — на лоб над контралатеральным глазом. Между электродами будет подаваться постоянный ток силой 2 мА. Отрицательный ток, подаваемый на участок мозга под катодом, вызывает снижение мембранного потенциала покоя нижележащих нейронов, что снижает их возбудимость. tDCS запустится непосредственно перед сеансом SLT и будет продолжаться в течение всего сеанса. tDCS вызывает ощущение покалывания на коже только при включении и выключении. Для имитации стимуляции ток включается на 30 секунд, чтобы вызвать типичное кожное ощущение, а затем отключается на время терапии. То же самое будет сделано в конце сеанса.

Локализация мест стимуляции: места стимуляции будут локализованы с использованием модификации метода поверхностных расстояний (SDM). Исследовательские центры отправят Т1-взвешенную МРТ пациента в координирующий центр исследования. Поверхностные визуализации МРТ будут генерироваться с использованием 3D-Tool. На этих реконструкциях будут определены эталонные меры относительно линии насион-инион и отправлены в участвующий центр. Лицо, готовящее стимуляцию, может проверить расстояния на голове реального пациента и определить соответствующее место стимуляции. Метод имеет точность ок. 8 мм для локализации зоны Брока по сравнению с нейронавигацией. Разработав исследование с учетом широкой и экономически эффективной применимости, мы выбрали этот подход, хотя в центрах действительно доступна продвинутая нейронавигация.

Определение моторного порога покоя (RMT): RMT будет определяться итеративно, как описано ранее, для правого M1 перед каждым сеансом лечения. В пределах M1 положение, вызывающее наибольшую амплитуду МВП в левой первой дорсальной межкостной мышце (FDI) при мощности стимулятора 80 % или выше, будет поддерживаться, а интенсивность стимуляции сначала будет снижаться с интервалами 5 %, пока не будет менее 5 последовательных МВП с амплитудой более 50 мкВ в 10 испытаниях стимуляции. Интенсивность стимуляции затем будет устанавливаться с интервалом 5% до тех пор, пока не будет получено 5 последовательных MEP с амплитудой более 50 мкВ в 10 попытках стимуляции. Интенсивность в этот момент используется как RMT.

Процедуры МРТ: МРТ будет выполняться на аппарате 3T SIEMENS MAGNETOM TrioTim syngo MR B17. Мы получим наборы объемных данных с разрешением 1 мм, содержащие одно взвешенное изображение T1 для определения места стимуляции (ADNI-MPRAGE, 10 минут, 192 сагиттальных среза, толщина 1 мм, TR 2300 мс, TE 2,98 мс), последовательности восстановления инверсии с ослаблением жидкости (аксиальный FLAIR, 3,5 минуты, 60 срезов, толщина 2 мм, угол поворота 150 градусов, TR 900 мс, TE 70 мс) для локализации инфаркта и количественного определения объема инфаркта с последующими двумя 10-минутными последовательностями фМРТ в состоянии покоя (BOLD MOSAIC 64, 10 минут, 34 срезы, толщина 4 мм, угол поворота 90 градусов, TR 1810 мс, TE 30 мс) и 10-минутная последовательность диффузии (63 среза, толщина 2 мм, TR 8400 мс, TE 90 мс, 64 направления)

Инструменты для измерений и исследований

В настоящем исследовании будут использоваться три теста элементарной языковой функции в качестве первичных конечных переменных (вербальная беглость, понимание и называние картинок), для которых существуют сопоставимые возрастные нормы для всех языков (английский, французский и немецкий) участвующих стран. Батареи языковых тестов, а также тест на двуязычную афазию (BAT) будут использоваться в качестве вторичных показателей результатов и для классификации типов афазии.

В отсутствие единого теста на афазические нарушения, валидированного на всех трех языках, показатели афазических нарушений будут рассматриваться только как вторичные показатели результатов. Каждый участник будет оцениваться с помощью набора тестов, которые обычно используются большинством логопедов и логопедов на соответствующих языках: Аахенский тест на афазию (AAT) на немецком языке; Protocole Montréal-Toulouse 86 (MT) на французском языке; и Western Aphasia Battery (WAB) на английском языке. Тесты будут повторяться через 1 и 30 дней после последнего сеанса лечения. Кроме того, будет использоваться двуязычный тест на афазию (BAT), чтобы подтвердить его чувствительность к обнаруженным изменениям в языковых характеристиках во время восстановления афазии для будущих исследований.

Кроме того, будут проведены следующие тесты:

Начальное тестирование (базовый уровень) - до лечения: демографические данные (включая образование) и опросник истории болезни, неврологическое обследование, когнитивное тестирование (MoCA), NIHSS, CETI, индекс Бартеля, модифицированная шкала Рэнкина. После каждого сеанса лечения: оценка нежелательных явлений (НЯ). и серьезные нежелательные явления (СНЯ) через 1 и 30 дней после последнего сеанса лечения: неврологическое обследование, когнитивное тестирование (MoCA), NIHSS, индекс коммуникативной эффективности (CETI), индекс Бартеля, модифицированная шкала Рэнкина.

План анализа данных

Основная гипотеза:

1 - I Пациенты, получавшие любой тип неинвазивной стимуляции мозга, будут демонстрировать значительно большее увеличение показателей называния изображений, токен-теста или семантической вербальной беглости, чем любые пациенты, получавшие имитацию, через 1 день и 30 дней после последнего сеанса терапии.

1-II tDCS не уступает рТМС, но превосходит симуляционную стимуляцию в отношении лечебных эффектов через 1 и 30 дней после последнего сеанса терапии.

1. - III Не будет различий в частоте НЯ/СНЯ между группами лечения.

   Вторичная гипотеза:

2. - I Обе группы лечения покажут большее увеличение общих показателей теста, чем плацебо-группы, через 1 день и через 30 дней после последней обработки.

2 - II Пациенты с поражениями в передней области СМА (лобные и базальные ганглии) будут демонстрировать более выраженный эффект лечения в беглости речи, чем пациенты с поражениями в задней области СМА через 1 день после последнего сеанса.

2 - III Пациенты с поражением задней области СМА (височно-теменной области) будут демонстрировать более выраженный эффект лечения в тесте Токена, чем пациенты с поражением передней области СМА через 1 день после последнего сеанса.

2 - IV Будет различаться влияние внимания, времени до лечения, локализации инфаркта и билингвизма на улучшение называния картинок, токен-теста и семантической вербальной беглости в трех лечебных группах.

2 - V Временной ряд колебаний BOLD-сигнала, измеренный в треугольной части правой нижней лобной извилины, будет 2-VI значения фракционной анизотропии в трактах трансмозолистых волокон между первичными речевыми областями будут коррелировать с улучшением показателей клинического исхода.

Чтобы проверить эти гипотезы, следующие первичные переменные исхода будут получены из первичных показателей исхода: разница между показателями семантической вербальной беглости на исходном уровне и через 1 и 30 дней после завершения периода лечения (dSF1, dSF30), разница между оценка результатов теста называния на исходном уровне и через 1 и 30 дней после завершения периода лечения (dPN1, dPN30), разница между результатами теста Token на исходном уровне и через 1 и 30 дней после завершения периода лечения (dTT1, dTT30) и кумулятивное число НЯ и СНЯ в течение 10 дней терапии (AE1) и в течение 30-дневного периода наблюдения (AE30).

Вторичными переменными исхода будут: Процентная разница результатов теста на глобальную афазию при последующем наблюдении (1 и 30 дней после завершения периода лечения) по сравнению с исходным уровнем (dAT1, dAT30). Переменными стратификации будут TRT: лечение (уровни: любая стимуляция, имитация), STT: тип стимуляции (уровни: rTMS, tDCS, имитация) и LOC: локализация инфаркта (уровни: MCA-ant, MCA-post).

Запланированные статистические тесты для первичных и вторичных переменных результатов представляют собой ANOVA для межгрупповых эффектов с соответствующими переменными стратификации в качестве факторов, как того требует каждая из гипотез. Будет принят уровень значимости P<0,01 с поправкой на множественные сравнения.

Вмешивающиеся переменные: пол, возраст, интеллект, социально-экономический статус и тип афазии, как было показано, коррелируют с начальной тяжестью афазии, но НЕ с выздоровлением. Таким образом, мы будем контролировать эти переменные с помощью рандомизации. Многомерный анализ: мы будем использовать множественную регрессию, чтобы проверить, по-разному коррелируют ли время начала терапии после инсульта, внимание, билингвизм и локализация инфаркта с выздоровлением в группах лечения.

Данные фМРТ в состоянии покоя будут проанализированы в соответствии с ранее опубликованным протоколом функциональной связи в языковых сетях. Временные ряды флуктуаций BOLD-сигнала в правой нижней лобной извилине (треугольная часть, исходная область) будут коррелированы с флуктуациями сигнала в неинфарктном сером веществе левого полушария на воксельной основе с использованием набора инструментов MATLAB для реализованной функциональной связности. в СПМ. Мы ожидаем, что межполушарная связь правой нижней лобной извилины с речевой корой левого полушария будет выше у тех пациентов, которые проявят наибольший ответ на терапию.

Данные диффузионно-тензорной визуализации будут проанализированы в соответствии с нашим ранее установленным протоколом. Транскаллозальные волокна будут прослеживаться между гомотопическими областями основного языка в обоих полушариях, и внутри этих прослеживаемых пучков волокон будет измеряться фракционная анизотропия в качестве суррогатного маркера целостности волоконных трактов, как описано ранее. Затем значения FA будут коррелировать с клиническими первичными показателями исхода в каждой группе лечения, чтобы проверить гипотезу о том, что целостность волоконных путей предсказывает терапевтический ответ.