Nieinwazyjna, powtarzana stymulacja terapeutyczna w celu wyleczenia afazji (NORTHSTAR)

Cel 1: Zbadanie hipotezy, że jakikolwiek rodzaj nieinwazyjnej stymulacji mózgu w połączeniu z konwencjonalną SLT powoduje lepsze wyleczenie afazji po 1 i 30 dniach od zakończenia leczenia niż SLT z pozorowaną stymulacją.

Cel 2: Testowanie hipotezy, że tDCS w połączeniu z SLT nie jest gorszy od rTMS w połączeniu z SLT, ale oba są lepsze od SLT z pozorowaną stymulacją.

Cel 3: Zbadanie hipotezy, że nie będzie różnicy w częstości występowania zdarzeń niepożądanych między grupami leczenia.

Cel 4: Sprawdzenie hipotezy, że istnieje zróżnicowany wpływ uwagi, czasu do leczenia, lokalizacji zawału i dwujęzyczności na efekt leczenia.

Cel 5: Sprawdzenie hipotezy, że stopień powiązania funkcjonalnego i strukturalnego między miejscem stymulacji nad trójkątną częścią prawego dolnego zakrętu czołowego a podstawowymi ośrodkami językowymi lewej półkuli decyduje o skuteczności terapii.

Opis badanej populacji

Dodatkowe informacje: Kryteria kwalifikacji zostały dobrane w taki sposób, aby wynikowa populacja badana odzwierciedlała typową populację kliniczną pacjentów z udarem afazyjnym. Lokalizacja udaru i typ afazji nie są zatem kryterium włączenia lub wyłączenia, ale zostaną udokumentowane w celu zapewnienia podobnego rozkładu między grupami leczenia i umożliwienia analizy podgrup.

Projekt badania

Dodatkowe informacje: Wszyscy pacjenci otrzymają 45 minut zindywidualizowanej terapii afazji zorientowanej na model, prowadzonej przez certyfikowanego terapeutę i skoncentrowanej na indywidualnych, specyficznych problemach językowych określonych przez zespół terapeutyczny zgodnie z wytycznymi najlepszych praktyk SLT.

Procedura stymulacji

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS): Za pomocą cewki elektromagnetycznej w kształcie cyfry 8, szybko zmieniające się (1 Hz) pole magnetyczne jest przykładane do czaszki nad docelowym miejscem stymulacji (homolog obszaru Broca w niedominującej półkuli, niedominującej BA45). Wykazano, że przy częstotliwości 1 Hz prądy te zakłócają normalną aktywność neuronów, zmniejszając ją. Tłumiący efekt 20 minut 1 Hz rTMS o intensywności stymulacji, która wywołałaby skurcze mięśni (motoryczne potencjały wywołane, MEP) po zastosowaniu na korę ruchową (spoczynkowy próg ruchowy, RMT) trwa około 45 minut. Sesje SLT będą wykonywane bezpośrednio po procedurze stymulacji. W przypadku stymulacji pozorowanej cewka zostanie umieszczona nad szczeliną międzypółkulową w wierzchołku, a stymulacja zostanie przeprowadzona z niską intensywnością (10% RMT). Spowoduje to podobne odczucia skórne jak prawdziwa stymulacja, ale nie wywoła prądów w obszarach istotnych dla języka.

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS): W przypadku tDCS elektrodę gąbkową (katodę) o powierzchni 5 cm2 umieszcza się nad obszarem docelowym (homolog obszaru Broca w półkuli niedominującej), a anodę na czole nad przeciwległym okiem. Pomiędzy elektrodami zostanie zastosowany prąd stały o natężeniu 2 mA. Ujemny prąd przyłożony do obszaru mózgu pod katodą spowoduje zmniejszenie spoczynkowego potencjału błonowego leżących poniżej neuronów, zmniejszając w ten sposób ich pobudliwość. tDCS rozpocznie się bezpośrednio przed sesją SLT i będzie trwał przez całą sesję. tDCS wywołuje uczucie mrowienia na skórze tylko po włączeniu i wyłączeniu. W przypadku stymulacji pozorowanej prąd zostanie włączony na 30 sekund w celu wywołania typowego odczucia skórnego, a następnie wyłączony na czas trwania terapii. To samo zostanie zrobione na koniec sesji.

Lokalizacja miejsc stymulacji: Miejsca stymulacji będą lokalizowane za pomocą modyfikacji metody pomiaru odległości powierzchniowej (SDM). Ośrodki badawcze prześlą wyniki rezonansu magnetycznego T1-zależnego pacjenta do ośrodka koordynującego badanie. Renderowanie powierzchni MRI zostanie wygenerowane za pomocą narzędzia 3D. Pomiary referencyjne odnoszące się do linii nasion-inion zostaną zidentyfikowane na tych rekonstrukcjach i przesłane do uczestniczącego ośrodka. Osoba przygotowująca stymulację może zweryfikować odległości na głowie rzeczywistego pacjenta i określić odpowiednie miejsce stymulacji. Metoda charakteryzuje się dokładnością ok. 8 mm do lokalizacji obszaru Broki w porównaniu z neuronawigacją. Po zaprojektowaniu badania z myślą o szerokim i opłacalnym zastosowaniu, wybraliśmy to podejście, chociaż ośrodki dysponują zaawansowaną neuronawigacją.

Określenie spoczynkowego progu motorycznego (RMT): RMT będzie definiowany iteracyjnie, jak opisano wcześniej w prawym M1 przed każdą sesją leczenia. W obrębie M1 pozycja, która wywołuje najwyższą amplitudę MEP w lewym pierwszym mięśniu międzykostnym grzbietowym (FDI) z 80% lub wyższym wyjściem stymulatora zostanie utrzymana, a intensywność stymulacji będzie najpierw zmniejszana w odstępach 5% do mniej niż 5 kolejnych MEP z amplitudą uzyskuje się większe 50µV w 10 próbach stymulacji. Intensywność stymulacji będzie następnie ustawiana w odstępach 5%, aż do uzyskania 5 kolejnych MEP o amplitudzie większej niż 50µV w 10 próbach stymulacji. Intensywność w tym punkcie jest używana jako RMT.

Procedury obrazowania MR: MRI zostanie wykonane na aparacie 3T SIEMENS MAGNETOM TrioTim syngo MR B17. Pozyskamy zestawy danych wolumetrycznych o rozdzielczości 1 mm, zawierające jeden obraz T1-zależny do określenia miejsca stymulacji (ADNI-MPRAGE, 10 minut, 192 przekroje strzałkowe, grubość 1 mm, TR 2300 ms, TE 2,98 ms), płynne sekwencje odzyskiwania inwersji (osiowy FLAIR, 3,5 minuty, 60 plastrów, grubość 2 mm, kąt obrotu 150 stopni, TR 900 ms, TE 70 ms) do lokalizacji zawału i oceny ilościowej objętości zawału, a następnie dwie 10-minutowe sekwencje fMRI stanu spoczynku (BOLD MOSAIC 64, 10 minut, 34 plastry, grubość 4 mm, kąt obrotu 90 stopni, TR 1810 ms, TE 30 ms) i 10-minutowa sekwencja dyfuzyjna (63 plastry, grubość 2 mm, TR 8400 ms, TE 90 ms, 64 kierunki)

Pomiary i instrumenty badawcze

W niniejszym badaniu wykorzystamy trzy testy elementarnych funkcji językowych jako główne zmienne wynikowe (płynność słowna, rozumienie i nazywanie obrazków), dla których istnieją porównywalne normy dopasowane do wieku dla wszystkich języków uczestniczących krajów (angielski, francuski i niemiecki). Baterie testów specyficznych dla danego języka, jak również test afazji dwujęzycznej (BAT) zostaną wykorzystane jako drugorzędne miary wyników i do klasyfikacji typów afazji.

W przypadku braku pojedynczego testu na upośledzenie afazyjne zatwierdzonego we wszystkich trzech językach, pomiary upośledzenia afazy będą traktowane jedynie jako drugorzędne pomiary wyników. Każdy uczestnik zostanie oceniony za pomocą zestawu testów, który jest powszechnie używany przez większość logopedów w odpowiednich językach: Aachen Aphasia Test (AAT) w języku niemieckim; Protokół Montréal-Toulouse 86 (MT) w języku francuskim; oraz Western Aphasia Battery (WAB) w języku angielskim. Badania zostaną powtórzone po 1 i 30 dniach od ostatniej sesji zabiegowej. Ponadto zastosowany zostanie test dwujęzycznej afazji (BAT) w celu sprawdzenia jego wrażliwości na wykryte zmiany w wydajności językowej podczas przywracania afazji do przyszłych badań.

Ponadto przeprowadzone zostaną następujące badania:

Wstępne badanie (wyjściowe) - przed leczeniem: Kwestionariusz danych demograficznych (wraz z wykształceniem) i historii medycznej, Badanie neurologiczne, testy kognitywne (MoCA), NIHSS, CETI, Indeks Barthel, zmodyfikowana skala Rankina Po każdej sesji terapeutycznej: Ocena zdarzeń niepożądanych (AE) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE) 1 i 30 dni po ostatniej sesji leczenia: badanie neurologiczne, testy poznawcze (MoCA), NIHSS, wskaźnik efektywności komunikacyjnej (CETI), wskaźnik Barthel, zmodyfikowana skala Rankina.

Plan analizy danych

Hipoteza pierwotna:

1 - I Pacjenci leczeni jakimkolwiek rodzajem nieinwazyjnej stymulacji mózgu wykażą znacznie większy wzrost w nazywaniu obrazków, testach symbolicznych lub semantycznych wynikach fluencji werbalnej niż jakikolwiek pacjent leczony pozorowaną po 1 dniu i 30 dniach po ostatniej sesji terapeutycznej

1 - II tDCS nie będzie gorszy od rTMS, ale lepszy od stymulacji pozorowanej pod względem efektów leczenia po 1 dniu i 30 dniach od ostatniej sesji terapeutycznej

1. - III Nie będzie różnicy w częstości AE/SAE pomiędzy grupami terapeutycznymi

   Hipoteza drugorzędna:

2. - I Obie leczone grupy wykażą większy wzrost w ogólnych wynikach testu niż grupy pozorowane po 1 dniu i 30 dniach po ostatnim leczeniu.

2 - II Pacjenci ze zmianami w przednim obszarze MCA (zwoje czołowe i podstawne) wykażą większe efekty leczenia w fluencji werbalnej niż pacjenci ze zmianami w tylnym obszarze MCA po 1 dniu od ostatniej sesji.

2 - III Pacjenci ze zmianami w tylnym obszarze MCA (skroniowo-ciemieniowym) wykażą większe efekty leczenia w teście Token niż pacjenci ze zmianami w przednim obszarze MCA po 1 dniu od ostatniej sesji.

2 - IV Wystąpi zróżnicowany wpływ uwagi, czasu do leczenia, lokalizacji zawału i dwujęzyczności na poprawę nazywania obrazków, testu symbolicznego i semantycznej płynności werbalnej w trzech grupach terapeutycznych.

2 - V Szereg czasowy fluktuacji sygnału BOLD mierzony w trójkątnej części prawego dolnego zakrętu czołowego będzie wynosił 2-VI Ułamkowe wartości anizotropii we włóknach modzelowatych między podstawowymi obszarami językowymi będą skorelowane z poprawą miar wyników klinicznych.

Aby przetestować te hipotezy, z podstawowych miar wyników zostaną wyprowadzone następujące główne zmienne wynikowe: różnica między wynikami testu fluencji słownej semantycznej na początku badania oraz 1 i 30 dni po zakończeniu okresu leczenia (dSF1, dSF30), różnica między obraz nazywający wyniki testu na początku badania oraz 1 i 30 dni po zakończeniu okresu leczenia (dPN1, dPN30), różnica między wynikami testu Tokena na początku badania oraz 1 i 30 dni po zakończeniu okresu leczenia (dTT1, dTT30) oraz łączna liczba AE i SAE w ciągu 10 dni terapii (AE1) oraz w okresie 30 dni obserwacji (AE30).

Drugorzędnymi zmiennymi wynikowymi będą: Procentowa różnica wyników globalnego testu afazji podczas obserwacji (1 i 30 dni po zakończeniu okresu leczenia) w stosunku do wartości wyjściowej (dAT1, dAT30). Zmiennymi stratyfikacji będą TRT: leczenie (poziomy: dowolna stymulacja, pozorowana), STT: rodzaj stymulacji (poziomy: rTMS, tDCS, pozorowana) i LOC: lokalizacja zawału (poziomy: MCA-ant, MCA-post).

Planowane testy statystyczne dla głównych i drugorzędowych zmiennych wynikowych to ANOVA dla efektów między grupami z odpowiednimi zmiennymi stratyfikacji jako czynnikami wymaganymi przez każdą z hipotez. Poziom istotności P<0,01 skorygowany o porównania wielokrotne zostanie zaakceptowany.

Wykazano, że zmienne zakłócające: płeć, wiek, inteligencja, status społeczno-ekonomiczny i typ afazji korelują z początkową ciężkością afazji, ale NIE z powrotem do zdrowia. Będziemy zatem kontrolować te zmienne przez randomizację. Analiza wieloczynnikowa: użyjemy regresji wielokrotnej, aby sprawdzić, czy czas rozpoczęcia terapii po udarze, uwaga, dwujęzyczność i lokalizacja zawału są różnie skorelowane z powrotem do zdrowia w grupach leczonych.

Dane fMRI stanu spoczynku zostaną przeanalizowane zgodnie z wcześniej opublikowanym protokołem dotyczącym funkcjonalnej łączności w sieciach językowych. Szeregi czasowe fluktuacji sygnału BOLD w prawym dolnym zakręcie czołowym (pars triangularis, region nasion) zostaną skorelowane z fluktuacjami sygnału w istocie szarej lewej półkuli bez zawału na podstawie woksela po wokselu przy użyciu zestawu narzędzi MATLAB do zaimplementowanej łączności funkcjonalnej w SPM. Oczekujemy, że łączność międzypółkulowa prawego dolnego zakrętu czołowego z korą językową lewej półkuli będzie wyższa u tych pacjentów, którzy wykażą największą odpowiedź na terapię.

Dane obrazowania tensora dyfuzji zostaną przeanalizowane zgodnie z naszym wcześniej ustalonym protokołem. Włókna modzelowate będą śledzone między homotopowymi regionami języka podstawowego na obu półkulach, a ułamkowa anizotropia będzie mierzona w tych śledzonych wiązkach włókien jako zastępczy marker integralności przewodu włókien, jak opisano wcześniej. Wartości FA zostaną następnie skorelowane z głównymi wynikami klinicznymi w każdej grupie terapeutycznej, aby przetestować hipotezę, że integralność włókien pozwala przewidzieć odpowiedź terapeutyczną.