Prospektivní studie o vlivu systémové adjuvantní terapie na kognitivní a mozkové funkce pacientek s rakovinou prsu

Rakovina prsu je celosvětově nejběžnějším zhoubným nádorem u žen, s celoživotním rizikem 7–8 % u žen a mírou výskytu v rozmezí 19,3–89,7 na 100 000 žen v rozvojových a rozvinutých zemích. Odhaduje se, že celosvětově je diagnostikováno více než 1 383 500 případů invazivní rakoviny prsu a přibližně 1 490 ženám byla v Singapuru diagnostikována rakovina prsu každý rok. Míra úmrtnosti je však nižší, 6-19 na 100 000 žen, kvůli příznivějšímu přežití rakoviny prsu v rozvinutých oblastech s vysokým výskytem. U Číňanů z jihovýchodní Asie je celkové pětileté přežití asi 75,8 %, i když u Indů a Malajců je to nižší, a to 68 % a 58,5 %. Tyto zlepšující se výsledky jsou z velké části důsledkem dřívější detekce a dostupnosti úspěšnějších možností léčby. S rostoucí prevalencí této nemoci a zlepšujícím se přežitím se dlouhodobé účinky současných možností léčby stávají stále více problémy přežití. Časné metaanalýzy skupiny Early Breast Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) uvedly, že adjuvantní chemoterapie poskytuje absolutní 10leté přežití zlepšení o 7–11 % u osob mladších 50 let a o 2–3 % u osob ve věku 50–69 let. Tento přínos byl naposledy potvrzen aktualizací, která uvádí, že studie s adjuvantní chemoterapií prokázaly recidivu a snížení mortality ve srovnání se studiemi bez chemoterapie. Chemoterapie tedy zůstává důležitou strategií v adjuvantní léčbě. Několik studií však uvedlo sníženou kognitivní funkci u části pacientek s rakovinou prsu, které dostávaly chemoterapii, známou také jako efekt „chemomozgu“. U těchto pacientů byly hlášeny kognitivní poruchy v rozsahu od deficitů paměti, pozornosti, koncentrace, výkonných a psychomotorických funkcí až po deficity v téměř všech kognitivních doménách. Jiné studie však tuto souvislost zpochybnily, a tak zůstává nejasné, zda je kognitivní porucha skutečně potenciálním rizikem systémové léčby. Existuje řada různých režimů adjuvantní chemoterapie, které zahrnují antracykliny a/nebo taxany v různých režimech. Bylo prokázáno, že adjuvantní režim využívající týdenní paklitaxel po standardním doxorubicinu/cyklofosfamidu zlepšuje přežití bez onemocnění a celkové přežití oproti 3týdenním taxanům podávaným po stejném standardním režimu založeném na antracyklinech Aby se minimalizovala heterogenita, tato studie bude získávat pouze pacienty využívající toto režim adjuvantní chemoterapie. Antihormonální terapie se stala základem adjuvantní léčby pacientů s pozitivními hormonálními receptory. Tamoxifen po dobu 5 let snižuje míru recidivy během prvních 10 let (RR 0,53 během let 0-4 a RR 0,68 [0,06] během let 5-9 [oba 2p<0,00001]; a mortalitu na rakovinu prsu přibližně o třetinu během prvních 15 let. Kromě toho bylo hlášeno, že použití inhibitorů aromatázy (AI) u postmenopauzálních karcinomů prsu přináší významný 2,9% pokles recidivy ve srovnání s tamoxifenem (9,6 % pro AI oproti 12,6 % pro tamoxifen; 2P < 0,00001) a nesignifikantní absolutní pokles úmrtnosti na rakovinu prsu o 1,1 % (4,8 % pro AI oproti 5,9 % pro tamoxifen; 2P = 0,1) v nedávné metaanalýze Dowsetta et al. Ve srovnání s chemoterapií existuje relativní nedostatek údajů týkajících se kognitivních změn vyvolaných endokrinní terapií. Nicméně existuje několik relevantních studií zkoumajících soubory dat v širším kontextu již existujících velkých multicentrických studií adjuvantní hormonální terapie, které jsou uvedeny níže. Rostoucí množství literatury naznačuje, že adjuvantní systémová léčba rakoviny prsu může být spojena s kognitivní poruchou, která může přetrvávat roky a může zhoršit rozhodovací schopnosti a narušit schopnost žen plnit rodinné, profesní a komunitní povinnosti. Velikost těchto deficitů může být zmírněna depresí, úzkostí, únavou, souběžnými léky, genetikou, vzděláním, inteligencí. Studie spojující kognitivní změny s chemoterapií byly hlášeny od poloviny 70. let 20. století; ale systematický výzkum se uskutečnil až od poloviny 90. což je ilustrováno studií Wefela a kol. Jednalo se o jednu z prvních prospektivních longitudinálních studií porovnávajících kognitivní měření před léčbou a po léčbě. Ačkoli nebyly žádné průměrné rozdíly mezi pacienty, kteří dostávali chemoterapii 5-fluorouracil/doxorubicin/cyklofosfamid (FAC), a normálními kontrolami, intraindividuální analýzy u pacientů prokázaly 61% kognitivní pokles rychlosti učení, pozornosti a zpracování. Bez základního hodnocení by u 46 % pacientů, kteří měli po léčbě normální skóre, nedošlo k poškození kognitivních funkcí, což zdůrazňuje, že kognitivní dysfunkce mohou být jemné a malé rozdíly mohou být klinicky významné. Kromě toho, ačkoli akutní kognitivní změny během chemoterapie jsou běžné, zdá se, že dlouhodobé kognitivní změny po léčbě přetrvávají pouze u 17–34 % pacientů, kteří přežili rakovinu. Od té doby několik dalších longitudinálních studií hodnotilo rakovinu nebo kognitivní potíže související s léčbou pomocí standardních neuropsychologických Přibližně 12–82 % pacientů mělo zjištěné kognitivní poruchy v oblastech exekutivních funkcí, paměti, psychomotorické rychlosti a pozornosti, což byla nejčastěji postižená opatření. Tyto studie využívaly různé nástroje kognitivního hodnocení a kontrolní skupiny, různé léčebné režimy a různé časové body testování. Studie porovnávající pacientky s rakovinou prsu, z nichž většina byla vystavena adjuvantní chemoterapii na bázi antracyklinu a/nebo taxanu, s pacienty s rakovinou prsu, kteří byli chemonaivními nebo zdravými kontrolami, zaznamenala největší nedostatky v rychlosti zpracování a doménách verbálních schopností pro chemoterapii- exponovaná skupina. Proto je zapotřebí výzkum, který by se zaměřil na faktory přispívající k poklesu a následně k dlouhodobému poškození. Zajímavé je, že v několika studiích byly u pacientů s rakovinou před chemoterapií zjištěny kognitivní deficity. Například Wefel et al popsali, že 33 % žen v současné kohortě vykazovalo kognitivní poruchy ještě před systémovou terapií. Jiná studie uváděla 23 % poruchu kognitivních funkcí před adjuvantní chemoterapií rakoviny prsu. Ty by mohly souviset s psychologickými proměnnými, jako je stres, úzkost nebo deprese nebo jiné faktory, jako jsou různé socioekonomické, vzdělávací nebo vnitřní kognitivní úrovně. Je třeba provést výzkum, aby se podíval na faktory, které přispívají k poklesu a následně k dlouhodobému poškození. Tyto údaje také naznačují, že kognitivní změny spojené se systémovou terapií je třeba zkoumat v širším kontextu rizikových faktorů a biologických procesů spojených s rozvojem rakoviny. Zahrnutí hodnocení matoucích faktorů, které by mohly hrát roli při ovlivňování kognitivních funkcí, je zásadní. Fan et al ve své studii uvedli, že únava, menopauzální symptomy a kognitivní funkce byly důležitými nežádoucími účinky chemoterapie, které se u většiny pacientů zlepšily po dobu 1-2 let. Ve srovnání s tím na ně hormonální terapie měla minimální dopad. Sebevnímané kognitivní deficity nemusí odrážet objektivní výsledky testů, a proto je zajímavé je vyhodnotit. V populační studii v Dánsku sestávající ze žen mladších 60 let, které dostávaly adjuvantní chemoterapii na bázi antracyklinů nebo tamoxifen ve srovnání se zdravými kontrolami, bylo prokázáno, že pacientky měly až 3krát vyšší pravděpodobnost, že se budou hodnotit jako kognitivně poškozené. po 6 měsících, i když neuropsychologické testy neodhalily žádný zjevný nebo konzistentní vzorec kognitivních změn u žádné ze skupin pacientů. Většina klinických údajů o kognitivních funkcích a antihormonální terapii byla o selektivních modulátorech estrogenových receptorů (SERMS), jako je tamoxifen, ačkoli zaměření na inhibitory aromatázy v posledních letech roste. Podstudie (označená jako studie CoSTAR) shromáždila subjekty z již existující studie tamoxifenu a raloxifenu (STAR) National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), která randomizovala ženy ve věku nad 35 let se zvýšeným rizikem rakoviny prsu pomocí hodnocení Gail modelu na buď tamoxifen, nebo raloxifen. Podstudie vyžadovala, aby ženy provedly 83minutovou standardizovanou testovou baterii pokrývající více domén. Výsledky kognitivního testování byly v obou skupinách podobné. V přelomové studii NSABP Breast Cancer Prevention Trial (P-1), která zahrnovala 13 388 žen se zvýšeným rizikem rakoviny prsu, vedla pětiletá léčba tamoxifenem ke snížení rizika rakoviny prsu o 49 % ve srovnání s placebem. Samostatná zpráva dokumentovala výsledky Kontrolní seznam symptomů P-1, který zahrnuje několik oblastí s vlastní zprávou zahrnující kognici, muskuloskeletální bolest, vazomotorické symptomy, nevolnost, sexuální problémy, problémy s močovým měchýřem, tělesný obraz a vaginální symptomy. sociální záležitosti a sklon k nehodám. Mezi skupinami byl malý rozdíl v kognitivní dysfunkci. Zejména u těchto 2 studií bylo hodnocení provedeno během období aktivní terapie. Aby se tento problém vyřešil, studie Paganini-Hill et al v populační případové kontrolní studii zkoumala 1163 žen ve věku 55–75 let s diagnózou primární rakoviny prsu. Předchozí uživatelky tamoxifenu byly klasifikovány jako krátkodobé uživatelky (<4 let) nebo dlouhodobými uživateli (= 6 let) a byly porovnávány s nikdy uživateli. Ženy, které užívaly tamoxifen po dobu 4-5 let, měly více problémů s pamětí hlášených svému lékaři ve srovnání s ženami, které nikdy neužívaly (3,8 % vs. 1,5 %, p=0,04), zejména u žen, které v současnosti užívají tamoxifen. Nebyly však pozorovány žádné rozdíly mezi nikdy a minulými uživateli, které by naznačovaly omezené dlouhodobé následky.Dokonce i u premenopauzální populace na tamoxifenu byly v průřezové studii srovnávající ženy užívající tamoxifen s adjuvans se zdravými kontrolami hlášeny významně nižší rychlosti zpracování, které se zdály narušovat výkonné funkce. Objevují se klinické údaje o účincích inhibitorů aromatázy na kognitivní funkce . Největší soubor dat pochází z International Breast Intervention Study II (IBIS II), která studuje postmenopauzální ženy se zvýšeným rizikem rakoviny prsu, které užívají buď anastrozol nebo placebo po dobu 5 let, přičemž testování se provádí v 0., 6. a 24. měsíci. Mezi těmito 2 skupinami nebyly zjištěny žádné rozdíly v kognitivních funkcích. Nicméně neurokognitivní testování bylo prováděno během období léčby jako v jiných dříve popsaných studiích a u postmenopauzální hypoestrogenní populace. V podstudii studie Anastrazole, Tamoxifen and Combined (ATAC), která zahrnovala pacientky s lokalizovaným karcinomem prsu k adjuvantní léčbě tamoxifenem, anastrozolem nebo kombinovanou terapií, bylo porovnáno 94 pacientek ze studie ATAC. na 35 kontrol bez rakoviny. Průměrná délka jejich studia byla 36 měsíců. Skupina pacientů byla významně zhoršena ve srovnání s kontrolní skupinou, pokud jde o měření verbální paměti (p=0,026) a rychlosti zpracování (p=0,032). Srovnání mezi anastrozolem a tamoxifenem bylo provedeno v průřezové a longitudinální studii, z nichž obě prokázaly, že skupina vystavená anastrozolu měla horší kognitivní poruchy. Ve studii Bender et al bylo horší verbální a vizuální učení a paměť,44 zatímco prospektivní longitudinální studie prokázala devítinásobné a pětinásobné zvýšení rizika kognitivního poklesu ve skupinách s anastrozolem a tamoxifenem ve srovnání se zdravými kontrolami; Nejčastějšími postiženými doménami jsou rychlost zpracování a verbální paměť. Neuropsychologická podstudie byla provedena z pivotní tamoxifenu a Exemestanu Multinational (TEAM), která randomizovala pacienty k adjuvantní léčbě exemestanem po dobu 5 let nebo adjuvantním tamoxifenem po dobu 2,5–3 let a následně exemestanem po dobu 5 let. 2-2,5 roku Neuropsychologické vyšetření bylo provedeno před endokrinní terapií a po roce léčby a zahrnovalo 80 uživatelek tamoxifenu a 99 uživatelek exemestanu. Zajímavé je, že uživatelé exemestanu nevykazovali statisticky horší výsledky než zdravé kontroly v žádné kognitivní doméně, ale uživatelé tamoxifenu měli výrazně horší verbální paměť a výkonné funkce ve srovnání se zdravými kontrolami a výrazně horší rychlost zpracování informací ve srovnání s uživateli exemestanu. Bylo však postulováno, že mírně androgenní vlastnosti exemestanu mohou v konečném důsledku zachovat kognitivní funkce. Nedávná zpráva o kognitivním testování studie Breast International Group (BIG) 1-98 randomizovala ženy k adjuvantní monoterapii tamoxifenem nebo letrozolem po dobu 5 let nebo k sekvenční léčbě letrozol následovaný tamoxifenem nebo naopak ukázaly, že ženy užívající letrozol v 5. roce měly celkově lepší kognitivní funkce než ženy užívající tamoxifen (p=0,04). Významné zlepšení kompozitních kognitivních funkcí u obou skupin bylo pozorováno v letech 5-6 při léčbě bylo zastaveno. Souhrnně lze říci, že s ohledem na AI byl pozorován větší kognitivní pokles u anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem, zatímco menší pokles byl pozorován u exemestanu a letrozolu. K ověření těchto zjištění jsou jednoznačně zapotřebí větší studie. Výsledky mnoha těchto studií je třeba interpretovat obezřetně, protože ve studiích týkajících se této oblasti existují různá omezení. Mnoho studií bylo brzděno řadou inherentních metodologických problémů. Mezi ně patří chybějící základní hodnocení, chybějící longitudinální design a neschopnost kontrolovat fyzické a psychosociální faktory, jako jsou hormonální faktory, deprese, úzkost, únava a úroveň vzdělání. Kromě toho se studie značně lišily, pokud jde o režimy a dávky přijaté chemoterapie, předchozí expozice antihormonální terapii a délka doby po léčbě. Kromě toho je omezením několika studií nedostatek hodnocení kognitivních funkcí před léčbou. To je zvláště problematické, protože to znemožňuje určit, zda byly před léčbou přítomny deficity, nebo detekovat změny oproti výchozímu stavu. Načasování hodnocení kognitivních funkcí po ukončení terapie také nebylo jednotné. Většina studií postrádala neléčené srovnávací skupiny a nedokázala změřit potenciální moderátory kognitivních funkcí. Několik studií nedokázalo zahrnout komplexní hodnocení více domén kognitivních funkcí a příležitostně se spoléhalo na použití dotazníku s vlastní zprávou. Důležité je, že kognitivní studie u asijské populace byly značně omezené. Některé biologické dráhy, genetické polymorfismy a epigenetické změny by mohly vést ke změnám kognitivních funkcí pouze u podskupiny lidí vystavených chemoterapii. Například bylo identifikováno několik genetických polymorfismů multirezistence 1 (MDR1), které mohou ovlivnit funkci P-glykoproteinu (P-gp), jedním z nejvíce studovaných polymorfismů je C3435T v exonu26.P-gp, který je přítomen v krevním mozku. bariéra ovlivňuje množství léku vstřebávaného do mozku tím, že je aktivně transportuje ven z buněk. Polymorfismy spojené s nižší expresí nebo funkčností P-gp mohou způsobit zvýšenou zranitelnost vůči kognitivním změnám vyvolaným chemoterapií. Oxidační stres je nejčastější příčinou poškození DNA v neuronových buňkách a je spojován s různými neurodegenerativními onemocněními včetně Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby. Systémy poškození a opravy DNA jsou spojovány s neurodegenerací, jako je ataxia telengectasia a xeroderma pigmentosum. Vztah kognitivních funkcí k úrovni poškození DNA po chemoterapii nebyl dosud dostatečně prozkoumán. Jak již bylo zmíněno, některé studie odhalily vyšší než očekávané míry kognitivních poruch před chemoterapií. Kromě toho byly u žen s rakovinou prsu zjištěny vyšší úrovně oxidačního poškození DNA. Tyto údaje jsou v souladu s výzkumem spojujícím určité polymorfismy opravy DNA se sníženou kapacitou opravy DNA, a tedy zvýšeným rizikem rakoviny. Změny v kognitivních funkcích po chemoterapii lze tedy hodnotit v kontextu genetických faktorů, které zvyšují riziko rakoviny, ale také zvyšují riziko kognitivní dysfunkce před léčbou. Některé polymorfismy v dráze bazální excize mohou být také užitečné pro studium, protože jsou důležité při modulaci oxidačního stresu a rizika rakoviny. Cytokiny hrají roli ve funkci centrálního nervového systému, včetně modulace fungování neuronů a gliových buněk, neurální opravy a metabolismu dopaminu. a serotonin, což jsou důležité neurotransmitery pro poznání. Longitudinální studie interferonu-a a IL2 v populacích s rakovinou prokázaly pokles kognitivní výkonnosti, zejména v oblastech rychlosti zpracování informací, výkonných funkcí, prostorových schopností a reakční doby. Jak chemoterapie, tak přetrvávající únava byly spojeny se zvýšenými hladinami cytokinů. byly identifikovány polymorfismy, které ovlivňují aktivitu cytokinů a jsou spojeny s Alzheimerovou chorobou a depresí. Vztahy mezi těmito polymorfismy a kognitivními změnami vyvolanými chemoterapií však dosud nebyly dobře prozkoumány. Valinový genotyp katechol-O-methyltransferázy (COMT) je spojován s kognitivní poruchou související s chemoterapií u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu, a stojí za další studium. Chemoterapie na myších modelech také prokázala, že snižuje proliferaci hipokampálních buněk, zvyšuje acetylaci histonů a snižuje aktivitu histondeacetylázy. Proto by bylo relevantní studovat konkrétní kandidátní mechanismy, které pravděpodobně ovlivní kognitivní změny u určitých vnímavých jedinců. Zahrnutí hodnocení matoucích faktorů, které by mohly hrát roli při ovlivňování kognitivních funkcí, je zásadní. Fan et al ve své studii uvedli, že únava, menopauzální symptomy a kognitivní funkce byly důležitými nežádoucími účinky chemoterapie, které se u většiny pacientů zlepšily po dobu 1-2 let. Ve srovnání s tím na ně měla hormonální terapie minimální dopad. Ale i při použití stále sofistikovanějšího hodnocení založeného na výkonu se často přehlíží jemné rozdíly spolu s nejasností nervových okruhů a struktur, které jsou základem kognitivních změn. Z tohoto důvodu získaly nástroje neurozobrazování výhodu, protože poskytují příležitost zkoumat účinky chemoterapie na mozek a kognici. Takové studie však byly v této oblasti velmi omezené, a proto je potřeba dalších studií zobrazování mozku. MRI se objevila jako neinvazivní metoda s potenciálem vytvářet snímky mozku s vysokým rozlišením a kontrastem. Z anatomických nálezů byla adjuvantní chemoterapie spojena s dlouhodobým poraněním bílé hmoty a také poškozením šedé hmoty s přidruženými funkčními deficity. Raná studie Inagaki et al. srovnání 51 pacientek s rakovinou prsu léčených adjuvantní chemoterapií s 55 pacientkami, které chemoterapii nepodstoupily, ukázalo, že pacientky s chemoterapií měly menší objemy v klíčových oblastech zapojených do kognitivního zpracování. Pacienti prokázali silnou pozitivní korelaci mezi ztrátou objemu a výkonem v testu pozornosti a paměti WMSR (Wechsler Memory Scale Revised). Závažnou slabinou této studie bylo nezohlednění efektu adjuvantní endokrinní terapie a chybějící základní hodnocení prechemoterapie. Pouze tři studie dosud zkoumaly integritu traktů bílé hmoty a strukturální konektivitu pomocí difúzního tenzorového zobrazování (DTI).Výsledky odhalily strukturální neurální změny v průběhu času a také naznačily specifické regionálně specifické rozdíly spojené s většinou kognitivních deficitů. Corpus callosum, oblast důležitá pro komunikaci mezi hemisférami, vykazovala sníženou integritu bílé hmoty, což může vysvětlit sníženou rychlost zpracování uváděnou při chemoterapii. -léčení pacienti. V analýze nebyl zohledněn účinek endokrinní léčby, což je nevýhodou pro správnou interpretaci. Další studie ukázala sníženou frakční anizotropii (FA) ve frontálních a temporálních traktech bílé hmoty a také zvýšenou střední difuzivitu (MD) ve frontální bílé hmotě. Významná korelace byla také pozorována mezi skóre FA a neuropsychologickými testy (pozornost a rychlost zpracování) u pacientů léčených chemoterapií. Organizace bílé hmoty, zejména ve frontálním, parietálním a okcipitálním traktu bílé hmoty, byla negativně ovlivněna chemoterapií, což silně korelovalo se skóre kognitivních funkcí. To naznačuje, že mikrostrukturální změny nebo abnormality bílé hmoty mohou být základem hlášených kognitivních dysfunkcí zjištěných u pacientů s rakovinou léčených chemoterapií, zejména to, že mozková bílá hmota je náchylná k neurotoxinům. Kromě malého počtu strukturálních zobrazovacích studií existuje omezený počet funkčních zobrazovacích studií. hodnotili nervové změny u pacientů s rakovinou léčených chemoterapií. Kombinace anatomického/strukturálního hodnocení s funkčními zobrazovacími technikami poskytuje širší okno hodnocení funkčních změn spojených s takovými kognitivními deficity. Abychom porozuměli základním funkčním změnám spojeným se špatnou výkonnou funkcí a zpracováním u pacientů s chemoterapií, studie Saykina et al byla jednou z prvních, která začlenila hodnocení pracovní paměti s funkčními hodnotami MRI. Jednalo se o jednu z prvních prospektivních longitudinálních studií porovnávajících pre- a post-léčbu u úlohy N-back s pracovní pamětí. Ačkoli autoři neuvedli žádné skupinové rozdíly ve výkonu úkolů s očekávaným hlavním vlivem zátěže pracovní paměti na výkon na začátku studie, pacienti hodnocení jeden měsíc po chemoterapii vykazovali zvýšenou aktivaci v zadní frontální a parietální oblasti ve srovnání s kontrolami s menší bilaterální aktivitou ve více předních oblastech. frontální oblasti. Tato studie ukazuje, že kognitivní změny spojené s chemoterapií mohou být příliš jemné na to, aby je bylo možné spolehlivě detekovat standardními neuropsychologickými hodnoceními, a podtrhuje důležitost a potenciál pro použití funkční MRI k objasnění základních neurobiologických změn. Je zajímavé, že při zkoumání deklarativní paměti u 14 pacientek s rakovinou prsu tři roky po chemoterapii pacienti vykazovali menší aktivitu v bilaterálním frontálním gyru a postcentrálním gyru s větší aktivací v parahippokampu, bilaterálním mozečku, cingulu a precuneu, přičemž vykazovali normální kognitivní hodnocení a hladiny kortizolu (míra úzkosti) ve srovnání s kontrolou. Zvýšená aktivace v několika oblastech mozku ve srovnání s kontrolami ukazuje, že pacienti vyžadovali větší a více globální nervové úsilí než kontroly, když se pokoušeli vyvolat informace o úkolu. Ještě zajímavější je, že tato studie ukázala, že typ chemoterapeutického režimu přispěl k různým poruchám verbální paměti pacientů; Pacienti léčení CMF vykazovali během kódování nižší prefrontální kortexovou aktivitu ve srovnání s pacienty v režimu adriamycin/cyklofosfamid/taxol. To skutečně zdůrazňuje důležitost rozlišování mezi různými typy chemoterapie. I když je funkční MRI zlatým standardem pro hodnocení mozkových funkcí, jedná se o nepřímé měřítko a funkční výsledky nepředstavují základní neuronální mechanismy, které se účastní. Byly zkoumány další metody pro hodnocení pouhé mozkové aktivity a přímější detekci základního mechanismu kognitivní dysfunkce u pacientů s chemoterapií. Dosud byly provedeny pouze dvě zobrazovací studie PET (pozitronová emisní tomografie). Nedávná studie byla provedena u pacientů po 5 letech po chemoterapii. Pacienti vykazovali nižší klidový metabolismus ve frontálním kortexu a bazálních gangliích. Hlavním nedostatkem této studie byl nedostatek výchozího hodnocení a nehomogenní studijní skupina, kde osm pacientů bylo na léčbě tamoxifenem. Další PET/CT studie k posouzení metabolismu mozku po chemoterapii u 128 pacientů stále probíhá. Výsledky mnoha z nich studie je třeba interpretovat obezřetně, protože studie týkající se této oblasti mají různá omezení. Mnoho studií bylo brzděno řadou inherentních metodologických problémů. Patří mezi ně nedostatek základního hodnocení, chybějící longitudinální design a selhání kontroly fyzických a psychosociálních faktorů, jako jsou hormonální faktory, deprese, úzkost, únava a úroveň vzdělání. Kromě toho se studie také značně lišily, pokud jde o režimy a dávky přijaté chemoterapie, předchozí expozici antihormonální terapii a délku doby po léčbě. Kromě toho je omezením několika studií nedostatek hodnocení kognitivních funkcí před léčbou. To je obzvláště problematické, protože to znemožňuje určit, zda byly před léčbou přítomny deficity, nebo detekovat změny oproti výchozímu stavu. Načasování hodnocení kognitivních funkcí po ukončení terapie také nebylo jednotné. Většina studií postrádala neléčené srovnávací skupiny a nedokázala změřit potenciální moderátory kognitivních funkcí. Několik studií nedokázalo zahrnout komplexní hodnocení více domén kognitivních funkcí a příležitostně se spoléhalo na použití dotazníku s vlastní zprávou. Důležité je, že kognitivní studie u asijské populace byly značně omezené. S ohledem na tyto nedostatky jsme navrhli studii, jejímž cílem je minimalizovat výše uvedené zkreslení. Použitý režim chemoterapie bude omezen na režim antracyklinů a taxanů; konkrétně použijeme pacientky, kterým byl podáván doxorubicin/cyklofosfamid (AC) ve 4 cyklech následovaných týdenním paklitaxelem po 12 cyklů podle adjuvantní studie karcinomu prsu provedené Sparanem a kol., protože toto je režim chemoterapie nejčastěji používaný v naší divizi. Kromě toho budeme mít základní hodnocení před léčbou pro hodnocení CANTAB i zobrazovací vyšetření, design longitudinální studie a jednotnější hodnocení, které trvá 6 měsíců a jeden rok po chemoterapii nebo po zahájení jednoho roku antihormonální terapie jako řez. - off point pro CANTAB a zobrazovací hodnocení. Pokusíme se také minimalizovat předsudky analýzou matoucích faktorů, jako je úzkost, deprese a hormonální fluktuace pomocí dotazníků a také získáme kontrolní skupinu zdravých subjektů s podobným věkem, pohlavím a sociálním zázemím.