Un estudio prospectivo sobre el efecto de la terapia adyuvante sistémica en la función cognitiva y cerebral de pacientes con cáncer de mama

El cáncer de mama es el cáncer más común entre las mujeres en todo el mundo, con un riesgo de por vida del 7-8 % en las mujeres y tasas de incidencia que oscilan entre 19,3 y 89,7 por 100 000 mujeres en países en desarrollo y desarrollados. Se calcula que se diagnostican más de 1 383 500 casos de cáncer de mama invasivo en todo el mundo, y cada año se diagnostica cáncer de mama a aproximadamente 1490 mujeres en Singapur. Sin embargo, las tasas de mortalidad son menores, de 6 a 19 por cada 100 000 mujeres, debido a la supervivencia más favorable del cáncer de mama en las regiones desarrolladas de alta incidencia. En los chinos del sudeste asiático, la supervivencia general a los 5 años es de aproximadamente el 75,8 %, aunque es menor para los indios y los malayos con un 68 % y un 58,5 %, respectivamente. Estos mejores resultados se deben en gran medida a la detección más temprana y la disponibilidad de opciones de tratamiento más exitosas. Con el aumento de la prevalencia de esta enfermedad y la mejora de la supervivencia, los efectos a largo plazo de las opciones de tratamiento actuales se están convirtiendo cada vez más en problemas de supervivencia. Un metanálisis temprano del Early Breast Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) informó que la quimioterapia adyuvante produce una supervivencia absoluta de 10 años. mejora del 7-11% para los < 50 años y del 2-3% para los de 50 a 69 años. Este beneficio fue confirmado más recientemente por una actualización que informó que los ensayos de quimioterapia adyuvante demostraron reducciones de la recurrencia y la mortalidad en comparación con los ensayos sin quimioterapia. Por lo tanto, la quimioterapia sigue siendo una estrategia importante en el entorno adyuvante. Sin embargo, varios estudios han informado una función cognitiva reducida en una proporción de pacientes con cáncer de mama que reciben quimioterapia, también conocido como efecto "quimiocerebro". En estos pacientes, se han informado alteraciones cognitivas que van desde deficiencias en la memoria, atención, concentración, funciones ejecutivas y psicomotoras hasta deficiencias en casi todos los dominios cognitivos. Sin embargo, otros estudios han cuestionado esta asociación y, por lo tanto, no está claro si el deterioro cognitivo es de hecho un riesgo potencial del tratamiento sistémico. Hay varios regímenes de quimioterapia adyuvante diferentes que comprenden antraciclinas y/o taxanos en diversos regímenes. Se ha demostrado que un régimen adyuvante que utiliza paclitaxel semanal después de doxorrubicina/ciclofosfamida estándar mejora la supervivencia general y libre de enfermedad con respecto a los taxanos administrados cada 3 semanas después del mismo régimen estándar basado en antraciclinas. Para minimizar la heterogeneidad, este estudio solo reclutará pacientes que utilicen este régimen de quimioterapia adyuvante. La terapia antihormonal se ha convertido en un pilar en el tratamiento adyuvante de pacientes con receptores hormonales positivos. El tamoxifeno durante 5 años reduce las tasas de recurrencia a lo largo de los primeros 10 años (RR 0,53 durante los años 0-4 y RR 0,68 [0,06] durante los años 5-9 [ambos 2p<0,00001]; y mortalidad por cáncer de mama en alrededor de un tercio durante los primeros 15 años. Además, se ha informado que el uso de inhibidores de la aromatasa (IA) en los cánceres de mama posmenopáusicos confiere una disminución significativa del 2,9 % en la recurrencia en comparación con el tamoxifeno (9,6 % para AI frente al 12,6 % para tamoxifeno; 2P < 0,00001) y una disminución absoluta no significativa del 1,1 % en la mortalidad por cáncer de mama (4,8 % para AI frente a 5,9 % para tamoxifeno; 2P = 0,1) en un metanálisis reciente de Dowsett et al. En comparación con la quimioterapia, hay una relativa escasez de datos relacionados con los cambios cognitivos inducidos por la terapia endocrina. No obstante, ha habido varios estudios pertinentes que examinan conjuntos de datos dentro del contexto más amplio de grandes ensayos multicéntricos preexistentes de terapia hormonal adyuvante que se describen a continuación. Un creciente cuerpo de literatura sugiere que la terapia sistémica adyuvante para el cáncer de mama puede estar asociada con deterioro cognitivo, que pueden persistir durante años y pueden afectar la capacidad de toma de decisiones y alterar la capacidad de las mujeres para cumplir con las responsabilidades familiares, profesionales y comunitarias. La magnitud de estos déficits puede ser moderado por la depresión, la ansiedad, la fatiga, los medicamentos concomitantes, la genética, la educación, la inteligencia , y la menopausia. Los estudios que asocian los cambios cognitivos con la quimioterapia se informaron desde mediados de la década de 1970; pero la investigación sistemática no se realizó hasta mediados de la década de 1990 y principios de la de 2000. Sin embargo, los primeros estudios estaban limitados por la falta de una evaluación previa al tratamiento, la importancia de lo cual se ilustra en un estudio de Wefel et al. Este fue uno de los primeros estudios longitudinales prospectivos que compararon las medidas cognitivas antes y después del tratamiento. Aunque no hubo diferencias medias entre los pacientes que recibieron quimioterapia con 5-fluorouracilo/doxorrubicina/ciclofosfamida (FAC) y los controles normales, los análisis intraindividuales en pacientes demostraron un deterioro cognitivo del 61 % en el aprendizaje, la atención y la velocidad de procesamiento. Sin una evaluación inicial, el 46 % de los pacientes que tenían puntajes normales después del tratamiento no verían sus deficiencias cognitivas, lo que destaca que las disfunciones cognitivas pueden ser sutiles y que las pequeñas diferencias pueden ser clínicamente significativas. Además, aunque los cambios cognitivos agudos durante la quimioterapia son comunes, los cambios cognitivos posteriores al tratamiento a largo plazo parecen persistir en solo el 17-34 % de los sobrevivientes de cáncer. evaluaciones. Alrededor del 12-82% de los pacientes habían detectado alteraciones cognitivas en los dominios de función ejecutiva, memoria, velocidad psicomotora y atención, siendo estas las medidas más frecuentemente afectadas. Estos estudios utilizaron una variedad de herramientas de evaluación cognitiva y grupos de control, diferentes regímenes de tratamiento y diferentes puntos de tiempo de prueba. Un estudio que comparó pacientes con cáncer de mama, la mayoría de las cuales fueron expuestas a quimioterapia adyuvante basada en antraciclinas y/o taxanos, con aquellas pacientes con cáncer de mama que recibieron quimioterapia o controles sanos, informó los mayores déficits en los dominios de velocidad de procesamiento y habilidad verbal para la quimioterapia. grupo expuesto. Por lo tanto, se necesita investigación para analizar los factores que contribuyen a una disminución y, posteriormente, a un deterioro duradero. De interés, se han detectado déficits cognitivos en pacientes con cáncer antes de la quimioterapia en varios estudios. Por ejemplo, Wefel et al describieron que el 33 % de las mujeres de la cohorte actual presentaban deterioro cognitivo incluso antes de la terapia sistémica. Otro estudio informó un deterioro cognitivo del 23 % antes de la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama. Esto podría estar relacionado con variables psicológicas como el estrés, ansiedad o depresión, u otros factores como los diferentes niveles socioeconómicos, educativos o cognitivos intrínsecos. Se necesita investigación para analizar los factores que contribuyen a una disminución y, posteriormente, a un deterioro duradero. Estos datos también sugieren que los cambios cognitivos asociados con la terapia sistémica deben examinarse dentro del contexto más amplio de los factores de riesgo y los procesos biológicos asociados con el desarrollo del cáncer. La inclusión de evaluaciones de factores de confusión que podrían influir en la función cognitiva es vital. Fan et al en su estudio informaron que la fatiga, los síntomas menopáusicos y cognitivos fueron efectos adversos importantes de la quimioterapia que mejoraron en la mayoría de los pacientes durante un período de 1 a 2 años. En comparación, la terapia hormonal tuvo un impacto mínimo en ellos. Los déficits cognitivos autopercibidos pueden no reflejar los puntajes de las pruebas objetivas y, por lo tanto, es interesante evaluarlos. En un estudio poblacional en Dinamarca que consistió en mujeres <60 años que recibieron quimioterapia adyuvante basada en antraciclinas o tamoxifeno en comparación con controles sanos, se demostró que los pacientes tenían hasta 3 veces más probabilidades que los controles sanos de calificarse a sí mismos como personas con deterioro cognitivo. a los 6 meses, aunque las pruebas neuropsicológicas no revelaron ningún patrón evidente o consistente de cambio cognitivo en ninguno de los grupos de pacientes. aunque el enfoque en los inhibidores de la aromatasa ha ido en aumento en los últimos años. Un subestudio (denominado ensayo CoSTAR) reunió sujetos del Estudio preexistente del Proyecto Nacional Quirúrgico Adyuvante de Seno e Intestino (NSABP) de tamoxifeno y raloxifeno (STAR) que aleatorizó a mujeres de ≥ 35 años con mayor riesgo de cáncer de seno mediante la evaluación del modelo de Gail para ya sea tamoxifeno o raloxifeno. El subestudio requirió que las mujeres realizaran una batería de prueba estandarizada de 83 minutos que cubría múltiples dominios. Los resultados de las pruebas cognitivas fueron similares en ambos grupos. En el histórico ensayo de prevención del cáncer de mama (P-1) del NSABP, que incluyó a 13 388 mujeres con un mayor riesgo de cáncer de mama, el tratamiento con tamoxifeno durante 5 años resultó en una reducción del riesgo de cáncer de mama en un 49 % en comparación con el placebo. Un informe separado documentó los resultados de la evaluación de la lista de verificación de síntomas P-1 que abarca algunos dominios de autoinforme que abarcan la cognición, el dolor musculoesquelético, los síntomas vasomotores, las náuseas, los problemas sexuales, los problemas de la vejiga, la imagen corporal y los síntomas vaginales. La evaluación cognitiva incluyó preguntas relacionadas con la concentración, el olvido, la evitación de asuntos sociales y tendencia a los accidentes. Hubo poca diferencia en la disfunción cognitiva entre los grupos. En particular, para estos 2 estudios, la evaluación se realizó durante el período de terapia activa. Para abordar este problema, un estudio realizado por Paganini-Hill et al en un estudio de casos y controles basado en la población examinó a 1163 mujeres entre 55 y 75 años diagnosticadas con cáncer de mama primario. Las usuarias anteriores de tamoxifeno se clasificaron como usuarias a corto plazo (<4 años) o usuarios a largo plazo (= 6 años) y se compararon con nunca usuarios. Las mujeres que habían usado tamoxifeno durante 4-5 años reportaron más problemas de memoria a su médico en comparación con las que nunca usaron (3,8 % frente a 1,5 %, p = 0,04), especialmente para las mujeres que actualmente toman tamoxifeno. Sin embargo, no se observaron diferencias entre los usuarios anteriores y nunca, lo que sugiere secuelas limitadas a largo plazo.Incluso entre la población premenopáusica que tomaba tamoxifeno, se informaron velocidades de procesamiento significativamente más bajas que parecían interferir con el funcionamiento ejecutivo en un estudio transversal que comparó a mujeres con tamoxifeno adyuvante con controles sanas. Están surgiendo datos clínicos sobre los efectos de los inhibidores de la aromatasa en la función cognitiva . El conjunto de datos más grande proviene del Estudio Internacional de Intervención Mamaria II (IBIS II) que estudia a mujeres posmenopáusicas con mayor riesgo de cáncer de mama que reciben anastrozol o placebo durante 5 años, y las pruebas se realizan a los 0, 6 y 24 meses. No se detectaron diferencias en la función cognitiva entre los 2 grupos. Sin embargo, las pruebas neurocognitivas se realizaron durante el período de tratamiento como en otros estudios descritos previamente y en una población hipoestrogénica posmenopáusica. Como tal, los efectos de los inhibidores de la aromatasa podrían haberse atenuado. En un subestudio del ensayo Anastrazole, Tamoxifen and Combined (ATAC) que reclutó a pacientes con cáncer de mama localizado para recibir tamoxifeno adyuvante, anastrozol o terapia combinada, se compararon 94 pacientes del ensayo ATAC a 35 controles no oncológicos. Su duración media de tiempo de estudio fue de 36 meses. El grupo de pacientes se vio significativamente afectado en comparación con el grupo de control en las medidas de memoria verbal (p = 0,026) y velocidad de procesamiento (p = 0,032). Se realizaron comparaciones entre anastrozol y tamoxifeno en un estudio transversal y longitudinal, ambos demostraron que el grupo expuesto a anastrozol experimentó peores deterioros cognitivos. Hubo peor aprendizaje verbal y visual y memoria en el estudio de Bender et al,44 mientras que el estudio longitudinal prospectivo mostró un aumento de nueve y cinco veces en el riesgo de deterioro cognitivo en los grupos de anastrozol y tamoxifeno, respectivamente, en relación con los controles sanos; los dominios más comúnmente afectados fueron la velocidad de procesamiento y la memoria verbal. Se llevó a cabo un subestudio neuropsicológico del ensayo pivotal Tamoxifen and Exemestane Multinational (TEAM) que asignó al azar a los pacientes a exemestano adyuvante durante 5 años o tamoxifeno adyuvante durante 2,5 a 3 años, seguido de exemestano durante 5 años. 2-2,5 años. La evaluación neuropsicológica se realizó antes de la terapia endocrina y después de un año de tratamiento, e incluyó a 80 usuarias de tamoxifeno y 99 de exemestano. Curiosamente, las usuarias de exemestano no se desempeñaron estadísticamente peor que los controles sanos en ningún dominio cognitivo, pero las usuarias de tamoxifeno tuvieron una memoria verbal y un funcionamiento ejecutivo significativamente peores en comparación con los controles sanos, y una velocidad de procesamiento de la información significativamente peor en comparación con las usuarias de exemestano. Sin embargo, se ha postulado que las propiedades levemente androgénicas del exemestano pueden, en última instancia, preservar la cognición. letrozol seguido de tamoxifeno o viceversa reveló que las mujeres que tomaron letrozol en el quinto año tuvieron una mejor función cognitiva general que las que tomaron tamoxifeno (p = 0,04). Se observó una mejora significativa en la función cognitiva compuesta para ambos grupos en los años 5-6 cuando el tratamiento fue cesado. En resumen, con respecto a los IA, se ha observado un mayor deterioro cognitivo con anastrozol en comparación con tamoxifeno, mientras que se observa un menor deterioro con exemestano y letrozol. Es evidente que se necesitan estudios más amplios para validar estos hallazgos. Los resultados de muchos de estos estudios deben interpretarse con cautela, ya que ha habido varias limitaciones en los estudios relacionados con este campo. Muchos estudios se han visto obstaculizados por una variedad de problemas metodológicos inherentes. Estos incluyen la falta de una evaluación de referencia, la falta de un diseño longitudinal y la falta de control de factores de confusión físicos y psicosociales, como factores hormonales, depresión, ansiedad, fatiga y nivel educativo. Además, los estudios también han diferido considerablemente con respecto a los regímenes y dosis de quimioterapia recibidas, exposición previa a terapia antihormonal y duración posterior al tratamiento. Además, una limitación de varios estudios es la falta de evaluaciones previas al tratamiento de la función cognitiva. Esto es especialmente problemático porque hace imposible determinar si los déficits estaban presentes antes del tratamiento o detectar cambios desde el inicio. El momento de la evaluación de la función cognitiva después de la finalización de la terapia tampoco fue uniforme. La mayoría de los estudios carecían de grupos de comparación no tratados y no pudieron medir los moderadores potenciales de la función cognitiva. Varios estudios no lograron incluir una evaluación integral de los múltiples dominios de la función cognitiva y, en ocasiones, se basaron en el uso de un cuestionario de autoinforme. Es importante destacar que los estudios cognitivos en la población asiática han sido muy limitados. Ciertas vías biológicas, polimorfismos genéticos y cambios epigenéticos podrían provocar alteraciones en el funcionamiento cognitivo solo en un subgrupo de personas expuestas a la quimioterapia. Por ejemplo, se han identificado varios polimorfismos genéticos de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1) que pueden influir en la función de la glicoproteína P (P-gp), siendo uno de los polimorfismos más estudiados el C3435T en el exón 26.P-gp que está presente en la sangre del cerebro. La barrera afecta la cantidad de droga absorbida en el cerebro al transportarla activamente fuera de las células. Los polimorfismos asociados con una menor expresión o funcionalidad de P-gp pueden causar una mayor vulnerabilidad a los cambios cognitivos inducidos por la quimioterapia. El estrés oxidativo es la causa más frecuente de daño en el ADN de las células neuronales y se ha asociado con diversas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson. Los sistemas de daño y reparación del ADN se han relacionado con la neurodegeneración, como en la ataxia telengectasia y el xeroderma pigmentoso. Hasta ahora, la relación de las funciones cognitivas con el nivel de daño en el ADN después de la quimioterapia no ha sido bien estudiada. Como se mencionó, ciertos estudios han detectado tasas más altas de lo esperado de deterioro cognitivo antes de la quimioterapia. Además, se han encontrado niveles más altos de daño oxidativo del ADN en mujeres con cáncer de mama. Estos datos son consistentes con investigaciones que vinculan ciertos polimorfismos de reparación del ADN con una capacidad de reparación del ADN disminuida y, por lo tanto, un mayor riesgo de cáncer. Por lo tanto, los cambios en la función cognitiva después de la quimioterapia pueden evaluarse dentro del contexto de los factores genéticos que aumentan el riesgo de cáncer pero también aumentan el riesgo de disfunción cognitiva antes del tratamiento. También puede valer la pena estudiar ciertos polimorfismos en la vía de escisión de bases debido a su importancia en la modulación del estrés oxidativo y el riesgo de cáncer. y serotonina, que son neurotransmisores importantes para la cognición. Los estudios longitudinales de interferón-a e IL2 en poblaciones con cáncer han mostrado disminuciones en el rendimiento cognitivo, particularmente en los dominios de velocidad de procesamiento de información, función ejecutiva, capacidad espacial y tiempo de reacción. Tanto la quimioterapia como la fatiga persistente se han relacionado con niveles elevados de citoquinas. Se han identificado polimorfismos que influyen en la actividad de las citoquinas y están asociados con la enfermedad de Alzheimer y la depresión. Sin embargo, hasta el momento no se han estudiado bien las relaciones entre estos polimorfismos y los cambios cognitivos inducidos por la quimioterapia. El genotipo de valina de catecol-O-metiltransferasa (COMT) se ha relacionado con el deterioro cognitivo relacionado con la quimioterapia en sobrevivientes de cáncer de mama y vale la pena realizar más estudios. También se ha demostrado que la quimioterapia en modelos de ratón disminuye la proliferación de células del hipocampo, aumenta la acetilación de histonas y disminuye la actividad de histona desacetilasa. Por lo tanto, sería relevante estudiar los mecanismos candidatos particulares que probablemente influyan en los cambios cognitivos en ciertos individuos susceptibles. La inclusión de evaluaciones de factores de confusión que podrían influir en la función cognitiva es vital. Fan et al en su estudio informaron que la fatiga, los síntomas menopáusicos y cognitivos fueron efectos adversos importantes de la quimioterapia que mejoraron en la mayoría de los pacientes durante un período de 1 a 2 años. En comparación, la terapia hormonal tuvo un impacto mínimo en ellos. Pero, incluso con el uso de evaluaciones basadas en el desempeño cada vez más sofisticadas, a menudo se pasan por alto diferencias sutiles junto con la oscuridad de los circuitos neuronales y las estructuras subyacentes a los cambios cognitivos. Por esta razón, las herramientas de neuroimagen han ganado ventaja porque brindan la oportunidad de examinar los efectos de la quimioterapia en el cerebro y la cognición. Sin embargo, tales estudios han sido muy limitados en el campo y, por lo tanto, la necesidad de más estudios de imágenes cerebrales. La resonancia magnética ha surgido como un método no invasivo con el potencial de producir imágenes del cerebro de alta resolución y contraste. A partir de los hallazgos anatómicos, la quimioterapia adyuvante se asoció con lesión a largo plazo de la sustancia blanca y también con lesión de la sustancia gris con déficits funcionales asociados. Un estudio inicial de Inagaki et al. La comparación de 51 pacientes con cáncer de mama tratadas con quimioterapia adyuvante con 55 pacientes que no recibieron quimioterapia mostró que los pacientes de quimioterapia tenían volúmenes más pequeños en áreas clave involucradas en el procesamiento cognitivo. Los pacientes mostraron una fuerte correlación positiva entre la pérdida de volumen y el rendimiento en la prueba de atención y memoria WMSR (Wechsler Memory Scale Revised). Una debilidad grave de este estudio fue la falta de consideración del efecto de la terapia endocrina adyuvante y la falta de evaluación inicial previa a la quimioterapia. Solo tres estudios hasta la fecha han investigado la integridad de los tractos de materia blanca y la conectividad estructural utilizando imágenes de tensor de difusión (DTI).Los resultados revelaron cambios neurales estructurales a lo largo del tiempo, así como diferencias específicas de la región indicadas inherentes a la mayoría de los déficits cognitivos. El cuerpo calloso, un área importante para la comunicación entre los hemisferios, exhibió una integridad reducida de la sustancia blanca, lo que puede explicar la velocidad de procesamiento reducida reportada en la quimioterapia. -pacientes tratados. El efecto del tratamiento endocrino no se consideró en el análisis, lo que presenta un inconveniente para una interpretación adecuada. Otro estudio mostró una disminución de la anisotropía fraccional (FA) en los tractos de materia blanca frontal y temporal, así como una mayor difusividad media (MD) en la materia blanca frontal. También se observó una correlación significativa entre las puntuaciones de la FA y las pruebas neuropsicológicas (atención y velocidad de procesamiento) en los pacientes tratados con quimioterapia. La organización de la sustancia blanca, particularmente en los tractos de sustancia blanca frontal, parietal y occipital, se vio afectada negativamente por la quimioterapia y esto se correlacionó fuertemente con las puntuaciones de funcionamiento cognitivo. Esto sugiere que los cambios o anomalías microestructurales de la sustancia blanca pueden ser la base de las disfunciones cognitivas notificadas en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia, especialmente porque la sustancia blanca cerebral es vulnerable a las neurotoxinas. evaluó los cambios neuronales en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia. La combinación de la evaluación anatómica/estructural con técnicas de imagen funcional proporciona una ventana más amplia de evaluación de los cambios funcionales asociados con tales déficits cognitivos. Para comprender los cambios funcionales subyacentes asociados con la función ejecutiva y el procesamiento deficientes en pacientes de quimioterapia, un estudio realizado por Saykin et al fue uno de los primeros en incorporar evaluaciones de la memoria de trabajo con lecturas de resonancia magnética funcional. Este fue uno de los primeros estudios longitudinales prospectivos que compararon el tratamiento previo y posterior en una tarea N-back de memoria de trabajo. Aunque los autores no informaron diferencias grupales en el desempeño de la tarea con el efecto principal esperado de la carga de la memoria de trabajo sobre el desempeño al inicio del estudio, los pacientes evaluados un mes después de la quimioterapia mostraron una mayor activación en las regiones frontal posterior y parietal en comparación con los controles con menos actividad bilateral en las regiones más anteriores. regiones frontales. Este estudio ilustra que los cambios cognitivos asociados con la quimioterapia pueden ser demasiado sutiles para ser detectados de manera confiable con evaluaciones neuropsicológicas estándar y subrayan la importancia y el potencial del uso de resonancia magnética funcional para dilucidar los cambios neurobiológicos subyacentes. Curiosamente, mientras investigaba la memoria declarativa en 14 pacientes con cáncer de mama tres años después de la quimioterapia, los pacientes mostraron menos actividad en las circunvoluciones frontales y poscentrales bilaterales con una mayor activación en el parahipocampo, el cerebelo bilateral, el cíngulo y el precúneo, mientras que presentaban una evaluación cognitiva y niveles de cortisol (una medida de angustia) normales en comparación con el control. El aumento de la activación en varias áreas del cerebro en comparación con los controles indica que los pacientes requerían un esfuerzo neuronal mayor y más global que los controles cuando intentaban recordar la información de la tarea. Más interesante aún, este estudio mostró que el tipo de régimen de quimioterapia contribuyó a las deficiencias diferenciales de la memoria verbal de los pacientes; Los pacientes tratados con CMF mostraron una menor actividad de la corteza prefrontal durante la codificación en comparación con los pacientes que recibieron el régimen de adriamicina/ciclofosfamida/taxol. De hecho, esto destaca la importancia de distinguir entre los diferentes tipos de tratamiento de quimioterapia. Aunque la resonancia magnética funcional es el estándar de oro para la evaluación de la función cerebral, es una medida indirecta y las lecturas funcionales no representan los mecanismos neuronales subyacentes involucrados. Se han investigado otros métodos para evaluar la mera actividad cerebral y detectar más directamente el mecanismo subyacente de la disfunción cognitiva en pacientes de quimioterapia. Solo se han realizado dos estudios de imagen PET (Tomografía por Emisión de Positrones) hasta la fecha. Un estudio reciente se realizó en pacientes de 5 años después de la quimioterapia. Los pacientes exhibieron un metabolismo en reposo más bajo en la corteza frontal y los ganglios basales. Un inconveniente importante de este estudio fue la falta de una evaluación inicial y el grupo de estudio no homogéneo en el que ocho de los pacientes estaban en tratamiento con tamoxifeno. Todavía está en curso otro estudio PET/CT para evaluar el metabolismo cerebral después de la quimioterapia en 128 pacientes. Los resultados de muchos de estos los estudios deben interpretarse con cautela, ya que ha habido varias limitaciones en los estudios relacionados con este campo. Muchos estudios se han visto obstaculizados por una variedad de problemas metodológicos inherentes. Estos incluyen la falta de una evaluación de referencia, la falta de un diseño longitudinal y la falta de control de factores de confusión físicos y psicosociales, como factores hormonales, depresión, ansiedad, fatiga y nivel educativo. Además, los estudios también han diferido considerablemente con respecto a los regímenes y las dosis de quimioterapia recibidas, la exposición previa a la terapia antihormonal y el período de tiempo posterior al tratamiento. Además, una limitación de varios estudios es la falta de evaluaciones previas al tratamiento de la función cognitiva. Esto es especialmente problemático porque hace que sea imposible determinar si los déficits estaban presentes antes del tratamiento o detectar cambios desde el inicio. El momento de la evaluación de la función cognitiva después de la finalización de la terapia tampoco fue uniforme. La mayoría de los estudios carecían de grupos de comparación no tratados y no pudieron medir los moderadores potenciales de la función cognitiva. Varios estudios no lograron incluir una evaluación integral de los múltiples dominios de la función cognitiva y, en ocasiones, se basaron en el uso de un cuestionario de autoinforme. Es importante destacar que los estudios cognitivos en la población asiática han sido muy limitados. Teniendo en cuenta estas deficiencias, diseñamos un estudio destinado a minimizar los sesgos mencionados anteriormente. El régimen de quimioterapia utilizado se limitará al de antraciclinas y taxanos; específicamente, usaremos pacientes que recibieron doxorrubicina/ciclofosfamida (AC) durante 4 ciclos seguidos de paclitaxel semanal durante 12 ciclos según el estudio de cáncer de mama adyuvante realizado por Sparano et al, ya que este es el régimen de quimioterapia más comúnmente utilizado en nuestra división. Además, tendremos una evaluación inicial previa al tratamiento tanto para CANTAB como para las evaluaciones por imágenes, un diseño de estudio longitudinal y una evaluación más uniforme que tomará 6 meses y un año después de la quimioterapia o después de comenzar un año de terapia antihormonal como corte. -fuera de punto para CANTAB y evaluaciones de imágenes. También intentaremos minimizar los sesgos mediante el análisis de factores de confusión como la ansiedad, la depresión y las fluctuaciones hormonales mediante cuestionarios y también reclutaremos un grupo de control de sujetos sanos con edad, sexo y antecedentes sociales similares.