Eine prospektive Studie zur Wirkung einer systemischen adjuvanten Therapie auf die kognitive und Gehirnfunktion von Brustkrebspatientinnen

Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebsart bei Frauen. Das Lebenszeitrisiko liegt bei 7–8 % bei Frauen und die Inzidenzrate liegt zwischen 19,3 und 89,7 pro 100.000 Frauen in Entwicklungs- und Industrieländern. Schätzungen zufolge werden weltweit mehr als 1.383.500 Fälle von invasivem Brustkrebs diagnostiziert, und jedes Jahr wird in Singapur bei etwa 1.490 Frauen Brustkrebs diagnostiziert. Allerdings sind die Sterblichkeitsraten mit 6 bis 19 pro 100.000 Frauen geringer, da die Überlebensraten bei Brustkrebs in entwickelten Regionen mit hoher Inzidenz günstiger sind. Bei südostasiatischen Chinesen liegt die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei etwa 75,8 %, bei Indern und Malaysiern ist sie mit 68 % bzw. 58,5 % niedriger. Diese verbesserten Ergebnisse sind größtenteils auf die frühere Erkennung und die Verfügbarkeit erfolgreicherer Behandlungsoptionen zurückzuführen. Mit der steigenden Prävalenz dieser Krankheit und der Verbesserung der Überlebensrate werden die langfristigen Auswirkungen der aktuellen Behandlungsoptionen zunehmend zu einem Überlebensproblem. Eine frühe Metaanalyse der Early Breast Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) ergab, dass eine adjuvante Chemotherapie zu einer absoluten 10-Jahres-Überlebensrate führt Verbesserung von 7–11 % bei Personen unter 50 Jahren und 2–3 % bei Personen im Alter von 50–69 Jahren. Dieser Nutzen wurde zuletzt durch ein Update bestätigt, in dem berichtet wurde, dass Studien mit adjuvanter Chemotherapie im Vergleich zu Studien ohne Chemotherapie eine Reduzierung von Rezidiven und Mortalität zeigten. Daher bleibt die Chemotherapie eine wichtige Strategie im adjuvanten Umfeld. Mehrere Studien haben jedoch über eine verminderte kognitive Funktion bei einem Teil der Brustkrebspatientinnen berichtet, die eine Chemotherapie erhielten, was auch als „Chemobrain“-Effekt bekannt ist. Bei diesen Patienten wurde über kognitive Beeinträchtigungen berichtet, die von Gedächtnis-, Aufmerksamkeits-, Konzentrations-, exekutiven und psychomotorischen Defiziten bis hin zu Defiziten in fast allen kognitiven Bereichen reichten. Andere Studien haben diesen Zusammenhang jedoch bestritten und es bleibt daher unklar, ob eine kognitive Beeinträchtigung tatsächlich ein potenzielles Risiko einer systemischen Behandlung darstellt. Es gibt eine Reihe unterschiedlicher adjuvanter Chemotherapieschemata, die Anthrazykline und/oder Taxane in verschiedenen Schemata umfassen. Es wurde gezeigt, dass eine adjuvante Therapie mit wöchentlichem Paclitaxel nach Standard-Doxorubicin/Cyclophosphamid das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben im Vergleich zu dreiwöchentlichen Taxanen verbessert, die nach der gleichen Standard-Anthrazyklin-basierten Therapie verabreicht werden. Um die Heterogenität zu minimieren, werden in dieser Studie nur Patienten rekrutiert, die dies anwenden adjuvante Chemotherapie. Die antihormonelle Therapie ist zu einer tragenden Säule in der adjuvanten Behandlung von Hormonrezeptor-positiven Patienten geworden. Tamoxifen für 5 Jahre reduziert die Rezidivraten in den ersten 10 Jahren (RR 0,53 in den Jahren 0–4 und RR 0,68 [0,06] in den Jahren 5–9 [beide 2p<0,00001]) und die Brustkrebsmortalität in den ersten 15 Jahren um etwa ein Drittel. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die Verwendung von Aromatasehemmern (AIs) bei postmenopausalen Brustkrebserkrankungen im Vergleich zu Tamoxifen zu einer signifikanten Verringerung des Wiederauftretens um 2,9 % führt (9,6 % für AI vs. 12,6 % für Tamoxifen; 2P < 0,00001). und ein nicht signifikanter absoluter Rückgang der Brustkrebssterblichkeit um 1,1 % (4,8 % für AI vs. 5,9 % für Tamoxifen; 2P = 0,1) in einer aktuellen Metaanalyse von Dowsett et al. Im Vergleich zur Chemotherapie gibt es einen relativen Mangel an Daten zu durch endokrine Therapie verursachten kognitiven Veränderungen. Dennoch gab es mehrere einschlägige Studien, die Datensätze im größeren Kontext bereits bestehender großer multizentrischer Studien zur adjuvanten Hormontherapie untersuchten, die im Folgenden beschrieben werden. Eine wachsende Zahl von Fachliteratur legt nahe, dass eine adjuvante systemische Therapie bei Brustkrebs mit kognitiven Beeinträchtigungen verbunden sein kann kann jahrelang bestehen bleiben und die Entscheidungsfähigkeit beeinträchtigen und die Fähigkeit von Frauen beeinträchtigen, familiäre, berufliche und gesellschaftliche Pflichten zu erfüllen. Das Ausmaß dieser Defizite kann durch Depressionen, Angstzustände, Müdigkeit, Begleitmedikation, Genetik, Bildung und Intelligenz gemildert werden , und Menopause. Studien, die kognitive Veränderungen mit Chemotherapie in Verbindung bringen, wurden seit Mitte der 1970er Jahre berichtet; systematische Forschung kam jedoch erst Mitte der 1990er bis Anfang der 2000er Jahre zustande. Frühe Studien waren jedoch aufgrund des Fehlens einer Beurteilung vor der Behandlung und ihrer Bedeutung begrenzt Dies wird durch eine Studie von Wefel et al. veranschaulicht. Dies war eine der ersten prospektiven Längsschnittstudien, in denen kognitive Messungen vor und nach der Behandlung verglichen wurden. Obwohl es keine mittleren Unterschiede zwischen Patienten, die eine Chemotherapie mit 5-Fluorouracil/Doxorubicin/Cyclophosphamid (FAC) erhielten, und normalen Kontrollpersonen gab, zeigten intraindividuelle Analysen bei Patienten einen kognitiven Rückgang von 61 % in Bezug auf Lernen, Aufmerksamkeit und Verarbeitungsgeschwindigkeit. Ohne eine Basisbewertung würden 46 % der Patienten, die nach der Behandlung normale Ergebnisse erzielten, ihre kognitiven Beeinträchtigungen übersehen, was unterstreicht, dass kognitive Dysfunktionen subtil sein können und kleine Unterschiede klinisch bedeutsam sein können. Obwohl akute kognitive Veränderungen während einer Chemotherapie häufig vorkommen, scheinen langfristige kognitive Veränderungen nach der Behandlung nur bei 17–34 % der Krebsüberlebenden bestehen zu bleiben. Seitdem wurden in mehreren weiteren Längsschnittstudien krebsbedingte oder behandlungsbedingte kognitive Schwierigkeiten mithilfe neuropsychologischer Standarduntersuchungen untersucht Beurteilungen. Etwa 12–82 % der Patienten hatten kognitive Beeinträchtigungen in den Bereichen exekutive Funktion, Gedächtnis, psychomotorische Geschwindigkeit und Aufmerksamkeit festgestellt, wobei dies die am häufigsten betroffenen Maßnahmen waren. Diese Studien verwendeten eine Vielzahl kognitiver Bewertungsinstrumente und Kontrollgruppen, unterschiedliche Behandlungsschemata und unterschiedliche Testzeitpunkte. In einer Studie, in der Brustkrebspatientinnen, von denen die meisten einer adjuvanten Anthracyclin- und/oder Taxan-basierten Chemotherapie ausgesetzt waren, mit Brustkrebspatientinnen verglichen wurden, die Chemonaive oder gesunde Kontrollpersonen waren, wurden die größten Defizite bei der Verarbeitungsgeschwindigkeit und den verbalen Fähigkeitsbereichen für die Chemotherapie festgestellt. exponierte Gruppe. Daher ist Forschung erforderlich, um die Faktoren zu untersuchen, die zu einem Rückgang und danach zu einer dauerhaften Beeinträchtigung beitragen. Interessant ist, dass in mehreren Studien kognitive Defizite bei Krebspatienten vor der Chemotherapie festgestellt wurden. Wefel et al. beschrieben beispielsweise, dass 33 % der Frauen in der aktuellen Kohorte bereits vor der systemischen Therapie eine kognitive Beeinträchtigung aufwiesen. Eine andere Studie berichtete von einer 23 %igen Beeinträchtigung der Kognition vor einer adjuvanten Brustkrebs-Chemotherapie. Diese könnten mit psychologischen Variablen wie Stress, Angst oder Depression oder auf andere Faktoren wie unterschiedliche sozioökonomische, schulische oder intrinsische kognitive Ebenen zurückzuführen. Es sind Untersuchungen erforderlich, um die Faktoren zu untersuchen, die zu einem Rückgang und anschließend zu einer dauerhaften Beeinträchtigung führen. Diese Daten legen auch nahe, dass systemische therapiebedingte kognitive Veränderungen im breiteren Kontext von Risikofaktoren und biologischen Prozessen im Zusammenhang mit der Krebsentstehung untersucht werden müssen. Die Einbeziehung von Bewertungen von Störfaktoren, die eine Rolle bei der Beeinflussung der kognitiven Funktion spielen könnten, ist von entscheidender Bedeutung. Fan et al. berichteten in ihrer Studie, dass Müdigkeit, Wechseljahrsbeschwerden und kognitive Störungen wichtige Nebenwirkungen der Chemotherapie waren, die sich bei den meisten Patienten über einen Zeitraum von 1–2 Jahren besserten. Im Vergleich dazu hatte die Hormontherapie nur minimale Auswirkungen auf sie. Selbst wahrgenommene kognitive Defizite spiegeln möglicherweise nicht die objektiven Testergebnisse wider und sind daher interessant zu bewerten. In einer bevölkerungsbasierten Studie in Dänemark mit Frauen unter 60 Jahren, die eine adjuvante Anthracyclin-basierte Chemotherapie oder Tamoxifen erhielten, im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen wurde gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit, dass die Patientinnen sich selbst als kognitiv beeinträchtigt einstuften, bis zu dreimal höher war als bei gesunden Kontrollpersonen nach 6 Monaten, obwohl neuropsychologische Tests in keiner der Patientengruppen ein offensichtliches oder konsistentes Muster kognitiver Veränderungen zeigten. Die meisten klinischen Daten zur kognitiven Funktion und antihormonellen Therapie bezogen sich auf selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMS) wie Tamoxifen, Obwohl der Fokus auf Aromatasehemmer in den letzten Jahren zugenommen hat. In einer Teilstudie (als CoSTAR-Studie bezeichnet) wurden Probanden aus der bereits bestehenden Studie des National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) zu Tamoxifen und Raloxifen (STAR) zusammengefasst, wobei Frauen ab 35 Jahren mit erhöhtem Brustkrebsrisiko anhand der Gail-Modellbewertung randomisiert wurden entweder Tamoxifen oder Raloxifen. Im Rahmen der Teilstudie mussten Frauen eine 83-minütige standardisierte Testbatterie durchführen, die mehrere Bereiche abdeckte. Die Ergebnisse der kognitiven Tests waren in beiden Gruppen ähnlich. In der bahnbrechenden NSABP-Studie zur Brustkrebsprävention (P-1), an der 13.388 Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko teilnahmen, führte die Behandlung mit Tamoxifen über 5 Jahre zu einem um 49 % geringeren Brustkrebsrisiko im Vergleich zu Placebo. In einem separaten Bericht wurden die Ergebnisse dokumentiert Die Bewertung der P-1-Symptomcheckliste umfasst einige Selbstberichtsbereiche, die Kognition, Muskel-Skelett-Schmerzen, vasomotorische Symptome, Übelkeit, sexuelle Probleme, Blasenprobleme, Körperbild und vaginale Symptome umfassen. Die kognitive Bewertung umfasste Fragen zu Konzentration, Vergesslichkeit und Vermeidung von soziale Angelegenheiten und Neigung zu Unfällen. Es gab kaum Unterschiede in der kognitiven Dysfunktion zwischen den Gruppen. Bemerkenswert ist, dass die Auswertung dieser beiden Studien während des Zeitraums der aktiven Therapie durchgeführt wurde. Um dieses Problem anzugehen, wurden in einer bevölkerungsbasierten Fall-Kontroll-Studie von Paganini-Hill et al. 1163 Frauen im Alter zwischen 55 und 75 Jahren untersucht, bei denen primärer Brustkrebs diagnostiziert wurde. Frühere Tamoxifen-Anwenderinnen wurden als Kurzzeitanwenderinnen (<4) eingestuft Jahre) oder Langzeitnutzer (=6 Jahre) und wurden mit Niemalsnutzern verglichen. Bei Frauen, die Tamoxifen 4–5 Jahre lang eingenommen hatten, wurden ihrem Arzt häufiger Gedächtnisprobleme gemeldet als bei Frauen, die es nie eingenommen hatten (3,8 % vs. 1,5 %, p = 0,04), insbesondere bei Frauen, die derzeit Tamoxifen einnehmen. Es wurden jedoch keine Unterschiede zwischen Niemals- und früheren Nutzern festgestellt, was auf begrenzte Langzeitfolgen schließen lässt.Sogar bei der prämenopausalen Bevölkerung, die Tamoxifen einnahm, wurde in einer Querschnittsstudie, in der Frauen, die adjuvantes Tamoxifen erhielten, mit gesunden Kontrollpersonen verglichen, über deutlich geringere Verarbeitungsgeschwindigkeiten berichtet, die offenbar die exekutive Funktion beeinträchtigten. Klinische Daten zu den Auswirkungen von Aromatasehemmern auf die kognitive Funktion liegen vor . Der größte Datensatz stammt aus der International Breast Intervention Study II (IBIS II), in der postmenopausale Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko untersucht wurden, die 5 Jahre lang entweder Anastrozol oder Placebo erhielten. Die Tests wurden nach 0, 6 und 24 Monaten durchgeführt. Es wurden keine Unterschiede in der kognitiven Funktion zwischen den beiden Gruppen festgestellt. Die neurokognitiven Tests wurden jedoch wie in anderen zuvor beschriebenen Studien während des Behandlungszeitraums und in einer postmenopausalen hypoöstrogenen Population durchgeführt. Daher hätten die Auswirkungen von AIs abgeschwächt werden können. In einer Teilstudie der Anastrazole, Tamoxifen and Combined (ATAC)-Studie, in der Patientinnen mit lokalisiertem Brustkrebs für eine adjuvante Tamoxifen-, Anastrozol- oder Kombinationstherapie rekrutiert wurden, wurden 94 Patientinnen aus der ATAC-Studie verglichen bis zu 35 Nicht-Krebs-Kontrollen. Ihre durchschnittliche Studiendauer betrug 36 Monate. Die Patientengruppe war im Vergleich zur Kontrollgruppe hinsichtlich der Messung des verbalen Gedächtnisses (p=0,026) und der Verarbeitungsgeschwindigkeit (p=0,032) deutlich beeinträchtigt. Vergleiche zwischen Anastrozol und Tamoxifen wurden in einer Querschnitts- und Längsschnittstudie durchgeführt, die beide zeigten, dass die Anastrozol-exponierte Gruppe stärkere kognitive Beeinträchtigungen aufwies. In der Studie von Bender et al.44 kam es zu schlechterem verbalen und visuellen Lernen und Gedächtnis Eine prospektive Längsschnittstudie zeigte einen neun- bzw. fünffachen Anstieg des Risikos eines kognitiven Rückgangs in der Anastrozol- bzw. Tamoxifen-Gruppe im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Die am häufigsten betroffenen Bereiche waren die Verarbeitungsgeschwindigkeit und das verbale Gedächtnis. Aus der zulassungsrelevanten multinationalen Studie „Tamoxifen and Exemestane Multinational“ (TEAM) wurde eine neuropsychologische Teilstudie durchgeführt, in der Patienten randomisiert 5 Jahre lang adjuvantes Exemestan oder 2,5–3 Jahre lang adjuvantes Tamoxifen erhielten, gefolgt von Exemestan für 5 Jahre 2–2,5 Jahre. Die neuropsychologische Untersuchung wurde vor der endokrinen Therapie und nach einem Jahr Behandlung durchgeführt und umfasste 80 Tamoxifen- und 99 Exemestan-Anwender. Interessanterweise schnitten Exemestan-Anwender in keinem kognitiven Bereich statistisch gesehen schlechter ab als gesunde Kontrollpersonen, aber Tamoxifen-Anwender hatten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen ein deutlich schlechteres verbales Gedächtnis und exekutive Funktionen sowie eine deutlich schlechtere Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit im Vergleich zu Exemestan-Anwendern. Es wurde jedoch postuliert, dass die leicht androgenen Eigenschaften von Exemestan letztendlich die Kognition bewahren können. Ein aktueller kognitiver Testbericht der Breast International Group (BIG)1-98 untersuchte Frauen nach dem Zufallsprinzip einer adjuvanten Monotherapie mit Tamoxifen oder Letrozol für 5 Jahre oder einer sequentiellen Therapie mit Letrozol gefolgt von Tamoxifen oder umgekehrt zeigte, dass Frauen, die Letrozol im 5. Jahr einnahmen, insgesamt eine bessere kognitive Funktion hatten als diejenigen, die Tamoxifen einnahmen (p = 0,04). Eine signifikante Verbesserung der kombinierten kognitiven Funktion wurde für beide Gruppen im 5. bis 6. Jahr der Behandlung beobachtet wurde eingestellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in Bezug auf AIs bei Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen ein größerer kognitiver Rückgang beobachtet wurde, während bei Exemestan und Letrozol ein geringerer Rückgang beobachtet wurde. Es sind eindeutig größere Studien erforderlich, um diese Ergebnisse zu validieren. Die Ergebnisse vieler dieser Studien müssen mit Vorsicht interpretiert werden, da es in den Studien zu diesem Bereich verschiedene Einschränkungen gab. Viele Studien wurden durch eine Vielzahl inhärenter methodischer Probleme behindert. Dazu gehören das Fehlen einer Basisbewertung, das Fehlen eines Längsschnittdesigns und die mangelnde Kontrolle physischer und psychosozialer Störfaktoren wie hormonelle Faktoren, Depression, Angstzustände, Müdigkeit und Bildungsniveau. Darüber hinaus unterschieden sich die Studien auch erheblich in Bezug auf Behandlungsschemata und Dosen der erhaltenen Chemotherapie, vorherige Exposition gegenüber einer antihormonellen Therapie und Dauer nach der Behandlung. Darüber hinaus ist eine Einschränkung mehrerer Studien das Fehlen von Bewertungen der kognitiven Funktion vor der Behandlung. Dies ist besonders problematisch, da es unmöglich ist, festzustellen, ob vor der Behandlung Defizite vorhanden waren, oder Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert festzustellen. Auch der Zeitpunkt der Beurteilung der kognitiven Funktion nach Abschluss der Therapie war nicht einheitlich. In den meisten Studien fehlten unbehandelte Vergleichsgruppen und es gelang nicht, potenzielle Moderatoren der kognitiven Funktion zu messen. Mehrere Studien enthielten keine umfassende Bewertung der verschiedenen Bereiche der kognitiven Funktion und stützten sich gelegentlich auf die Verwendung eines Selbstberichtsfragebogens. Wichtig ist, dass kognitive Studien in der asiatischen Bevölkerung äußerst begrenzt waren. Bestimmte biologische Wege, genetische Polymorphismen und epigenetische Veränderungen könnten nur bei einer Untergruppe von Menschen, die einer Chemotherapie ausgesetzt waren, zu Veränderungen der kognitiven Funktionen führen. Beispielsweise wurden mehrere genetische Polymorphismen der Multidrug Resistance 1 (MDR1) identifiziert, die die Funktion des P-Glykoproteins (P-gp) beeinflussen können. Einer der am häufigsten untersuchten Polymorphismen ist C3435T im Exon26.P-gp, das im Bluthirn vorhanden ist Die Barriere beeinflusst die Menge der Arzneimittel, die in das Gehirn aufgenommen werden, indem sie sie aktiv aus den Zellen transportiert. Polymorphismen, die mit einer geringeren Expression oder Funktionalität von P-gp verbunden sind, können zu einer erhöhten Anfälligkeit für durch Chemotherapie verursachte kognitive Veränderungen führen. Oxidativer Stress ist die häufigste Ursache für DNA-Schäden in neuronalen Zellen und wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Alzheimer und Parkinson. DNA-Schäden und Reparatursysteme wurden mit Neurodegeneration in Verbindung gebracht, beispielsweise bei Ataxia telengectasia und Xeroderma pigmentosum. Bisher wurde der Zusammenhang zwischen kognitiven Funktionen und dem Ausmaß der DNA-Schädigung nach einer Chemotherapie nicht gut untersucht. Wie bereits erwähnt, haben bestimmte Studien höhere als erwartete Raten kognitiver Beeinträchtigungen vor der Chemotherapie festgestellt. Darüber hinaus wurde bei Frauen mit Brustkrebs ein höheres Maß an oxidativen DNA-Schäden festgestellt. Diese Daten stimmen mit Forschungsergebnissen überein, die bestimmte DNA-Reparaturpolymorphismen mit einer verminderten DNA-Reparaturkapazität und damit einem erhöhten Krebsrisiko in Verbindung bringen. Daher können Veränderungen der kognitiven Funktion nach einer Chemotherapie im Kontext genetischer Faktoren bewertet werden, die das Krebsrisiko erhöhen, aber auch das Risiko einer kognitiven Dysfunktion vor der Behandlung erhöhen. Bestimmte Polymorphismen im Basenexzisionsweg könnten aufgrund ihrer Bedeutung für die Modulation von oxidativem Stress und Krebsrisiko ebenfalls lohnenswert sein. Zytokine spielen eine Rolle bei der Funktion des Zentralnervensystems, einschließlich der Modulation der Funktion von Neuronen und Gliazellen, der Nervenreparatur und dem Dopaminstoffwechsel und Serotonin, die wichtige Neurotransmitter für die Wahrnehmung sind. Längsschnittstudien zu Interferon-a und IL2 in Krebspopulationen haben eine Abnahme der kognitiven Leistung gezeigt, insbesondere in den Bereichen Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, exekutive Funktion, räumliches Vorstellungsvermögen und Reaktionszeit. Sowohl Chemotherapie als auch anhaltende Müdigkeit wurden mit erhöhten Zytokinspiegeln in Verbindung gebracht. Genetisch Es wurden Polymorphismen identifiziert, die die Zytokinaktivität beeinflussen und mit der Alzheimer-Krankheit und Depression in Zusammenhang stehen. Bisher wurden die Zusammenhänge zwischen diesen Polymorphismen und chemotherapiebedingten kognitiven Veränderungen jedoch nicht gut untersucht. Der Valin-Genotyp der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) wurde mit chemotherapiebedingten kognitiven Beeinträchtigungen bei Brustkrebsüberlebenden in Verbindung gebracht und ist eine weitere Untersuchung wert. Es wurde auch gezeigt, dass eine Chemotherapie in Mausmodellen die Proliferation von Hippocampuszellen verringert, die Histonacetylierung erhöht und die Histondeacetylaseaktivität verringert. Daher wäre es relevant, die einzelnen Kandidatenmechanismen zu untersuchen, die wahrscheinlich kognitive Veränderungen bei bestimmten anfälligen Personen beeinflussen. Die Einbeziehung von Bewertungen von Störfaktoren, die bei der Beeinflussung der kognitiven Funktion eine Rolle spielen könnten, ist von entscheidender Bedeutung. Fan et al. berichteten in ihrer Studie, dass Müdigkeit, Wechseljahrsbeschwerden und kognitive Störungen wichtige Nebenwirkungen der Chemotherapie waren, die sich bei den meisten Patienten über einen Zeitraum von 1–2 Jahren besserten. Im Vergleich dazu hatte eine Hormontherapie nur minimale Auswirkungen auf sie. Aber selbst bei der Verwendung immer ausgefeilterer leistungsbasierter Beurteilungen werden subtile Unterschiede oft übersehen, ebenso wie die Unklarheit über die neuronalen Schaltkreise und Strukturen, die den kognitiven Veränderungen zugrunde liegen. Aus diesem Grund haben neurobildgebende Verfahren an Vorteil gewonnen, da sie die Möglichkeit bieten, die Auswirkungen einer Chemotherapie auf Gehirn und Kognition zu untersuchen. Allerdings gibt es auf diesem Gebiet nur sehr begrenzte Studien dieser Art, weshalb weitere Untersuchungen zur Bildgebung des Gehirns erforderlich sind. Die MRT hat sich zu einer nichtinvasiven Methode entwickelt, die das Potenzial hat, hochauflösende und kontrastreiche Bilder des Gehirns zu erzeugen. Den anatomischen Befunden zufolge war eine adjuvante Chemotherapie mit einer langfristigen Schädigung der weißen Substanz und auch einer Schädigung der grauen Substanz mit damit verbundenen funktionellen Defiziten verbunden. Eine frühe Studie von Inagaki et al. Der Vergleich von 51 mit adjuvanter Chemotherapie behandelten Brustkrebspatientinnen mit 55 Patientinnen, die keine Chemotherapie erhielten, zeigte, dass Chemotherapiepatientinnen in Schlüsselbereichen, die an der kognitiven Verarbeitung beteiligt sind, geringere Volumina aufwiesen. Die Patienten zeigten eine starke positive Korrelation zwischen Volumenverlust und Leistung beim WMSR-Test (Wechsler Memory Scale Revised) für Aufmerksamkeit und Gedächtnis. Eine schwerwiegende Schwäche dieser Studie war die Nichtberücksichtigung der Wirkung einer adjuvanten endokrinen Therapie und das Fehlen einer Ausgangsbewertung vor der Chemotherapie. Bisher haben nur drei Studien die Integrität der Bahnen der weißen Substanz und die strukturelle Konnektivität mithilfe der Diffusionstensor-Bildgebung (DTI) untersucht.Die Ergebnisse zeigten strukturelle neuronale Veränderungen im Laufe der Zeit sowie Hinweise auf regionalspezifische Unterschiede, die den meisten kognitiven Defiziten innewohnen. Das Corpus callosum, ein Bereich, der für die Kommunikation zwischen den Hemisphären wichtig ist, wies eine verringerte Integrität der weißen Substanz auf, was die verringerte Verarbeitungsgeschwindigkeit erklären könnte, die bei der Chemotherapie berichtet wurde -behandelte Patienten. Die Wirkung einer endokrinen Behandlung wurde in der Analyse nicht berücksichtigt, was für eine ordnungsgemäße Interpretation von Nachteil ist. Eine andere Studie zeigte eine verringerte fraktionierte Anisotropie (FA) in den frontalen und temporalen Trakten der weißen Substanz sowie eine erhöhte mittlere Diffusivität (MD) in der frontalen weißen Substanz. Auch zwischen den FA-Scores und den neuropsychologischen Tests (Aufmerksamkeit und Verarbeitungsgeschwindigkeit) konnte bei den mit Chemotherapie behandelten Patienten eine signifikante Korrelation festgestellt werden. Die Organisation der weißen Substanz, insbesondere in den frontalen, parietalen und okzipitalen Trakten der weißen Substanz, wurde durch die Chemotherapie negativ beeinflusst und dies korrelierte stark mit den kognitiven Funktionswerten. Dies deutet darauf hin, dass mikrostrukturelle Veränderungen oder Anomalien der weißen Substanz den gemeldeten kognitiven Dysfunktionen zugrunde liegen könnten, die bei mit Chemotherapie behandelten Krebspatienten festgestellt wurden, insbesondere, dass die weiße Substanz des Gehirns anfällig für Neurotoxine ist. Zusätzlich zu der geringen Anzahl struktureller Bildgebungsstudien gibt es nur eine begrenzte Anzahl funktioneller Bildgebungsstudien untersuchten neuronale Veränderungen bei mit Chemotherapie behandelten Krebspatienten. Die Kombination der anatomischen/strukturellen Beurteilung mit funktionellen Bildgebungstechniken bietet ein breiteres Beurteilungsfenster für die funktionellen Veränderungen, die mit solchen kognitiven Defiziten verbunden sind. Um die zugrunde liegenden funktionellen Veränderungen zu verstehen, die mit einer schlechten exekutiven Funktion und Verarbeitung bei Chemotherapiepatienten einhergehen, war eine Studie von Saykin et al. eine der ersten, die Arbeitsgedächtnisbewertungen mit funktionellen MRT-Messungen kombinierte. Dies war eine der ersten prospektiven Längsschnittstudien, in denen die Vor- und Nachbehandlung einer Arbeitsgedächtnis-N-Back-Aufgabe verglichen wurde. Obwohl die Autoren keine Gruppenunterschiede in der Aufgabenleistung mit dem erwarteten Haupteffekt der Arbeitsgedächtnisbelastung auf die Leistung zu Studienbeginn berichteten, zeigten Patienten, die einen Monat nach der Chemotherapie untersucht wurden, eine erhöhte Aktivierung in den posterioren Frontal- und Parietalregionen im Vergleich zu Kontrollpersonen mit weniger bilateraler Aktivität in den weiter anterioren Regionen Frontalregionen. Diese Studie zeigt, dass die mit der Chemotherapie verbundenen kognitiven Veränderungen möglicherweise zu subtil sind, um mit standardmäßigen neuropsychologischen Untersuchungen zuverlässig erkannt zu werden, und unterstreicht die Bedeutung und das Potenzial des Einsatzes der funktionellen MRT zur Aufklärung zugrunde liegender neurobiologischer Veränderungen. Interessanterweise wurde das deklarative Gedächtnis bei 14 Brustkrebspatientinnen untersucht Drei Jahre nach der Chemotherapie zeigten die Patienten eine geringere Aktivität im bilateralen Frontalgyri und im postzentralen Gyrus mit einer stärkeren Aktivierung im Parahippocampus, im bilateralen Kleinhirn, im Cingulum und im Precuneus, während sie im Vergleich zur Kontrollgruppe eine normale kognitive Beurteilung und einen normalen Cortisolspiegel (ein Maß für die Belastung) aufwiesen. Die erhöhte Aktivierung in mehreren Gehirnbereichen im Vergleich zu Kontrollpersonen weist darauf hin, dass Patienten beim Versuch, Aufgabeninformationen abzurufen, eine größere und globalere neuronale Anstrengung erforderten als Kontrollpersonen. Noch interessanter ist, dass diese Studie zeigte, dass die Art der Chemotherapie zu unterschiedlichen Beeinträchtigungen des verbalen Gedächtnisses der Patienten beitrug; Mit CMF behandelte Patienten zeigten während der Kodierung eine geringere Aktivität des präfrontalen Kortex im Vergleich zu Patienten, die das Adriamycin/Cyclophosphamid/Taxol-Regime erhielten. Dies unterstreicht in der Tat, wie wichtig es ist, zwischen verschiedenen Arten der Chemotherapie-Behandlung zu unterscheiden. Obwohl die funktionelle MRT der Goldstandard für die Beurteilung der Gehirnfunktion ist, handelt es sich um eine indirekte Messung, und die funktionellen Ergebnisse spiegeln nicht die zugrunde liegenden neuronalen Mechanismen wider. Andere Methoden wurden untersucht, um die bloße Gehirnaktivität zu beurteilen und den zugrunde liegenden Mechanismus der kognitiven Dysfunktion bei Chemotherapiepatienten direkter zu erkennen. Bisher wurden nur zwei PET-Bildgebungsstudien (Positronenemissionstomographie) durchgeführt. Eine aktuelle Studie wurde an Patienten 5 Jahre nach der Chemotherapie durchgeführt. Die Patienten zeigten einen geringeren Ruhestoffwechsel im Frontalkortex und in den Basalganglien. Ein großer Nachteil dieser Studie war das Fehlen einer Basisbewertung und die inhomogene Studiengruppe, in der acht der Patienten eine Tamoxifen-Behandlung erhielten. Eine weitere PET/CT-Studie zur Beurteilung des Gehirnstoffwechsels nach Chemotherapie bei 128 Patienten ist noch im Gange. Ergebnisse aus vielen davon Studien müssen mit Vorsicht interpretiert werden, da es in den Studien zu diesem Bereich verschiedene Einschränkungen gab. Viele Studien wurden durch eine Vielzahl inhärenter methodischer Probleme behindert. Dazu gehören das Fehlen einer Basisbewertung, das Fehlen eines Längsschnittdesigns und die mangelnde Kontrolle physischer und psychosozialer Störfaktoren wie hormonelle Faktoren, Depressionen, Angstzustände, Müdigkeit und Bildungsniveau. Darüber hinaus unterschieden sich die Studien auch erheblich hinsichtlich der Behandlungspläne und Dosierungen der erhaltenen Chemotherapie, der vorherigen Behandlung mit antihormonellen Therapien und der Zeitspanne nach der Behandlung. Darüber hinaus ist eine Einschränkung mehrerer Studien das Fehlen von Bewertungen der kognitiven Funktion vor der Behandlung. Dies ist besonders problematisch, da es unmöglich ist, festzustellen, ob vor der Behandlung Defizite vorhanden waren, oder Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert festzustellen. Auch der Zeitpunkt der Beurteilung der kognitiven Funktion nach Abschluss der Therapie war nicht einheitlich. In den meisten Studien fehlten unbehandelte Vergleichsgruppen und es gelang nicht, potenzielle Moderatoren der kognitiven Funktion zu messen. Mehrere Studien enthielten keine umfassende Bewertung der verschiedenen Bereiche der kognitiven Funktion und stützten sich gelegentlich auf die Verwendung eines Selbstberichtsfragebogens. Wichtig ist, dass kognitive Studien in der asiatischen Bevölkerung äußerst begrenzt waren. Unter Berücksichtigung dieser Mängel haben wir eine Studie entworfen, die darauf abzielt, die oben genannten Vorurteile zu minimieren. Das eingesetzte Chemotherapieschema wird auf Anthrazykline und Taxane beschränkt sein; Insbesondere werden wir Patienten verwenden, denen Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC) über 4 Zyklen gefolgt von wöchentlichem Paclitaxel über 12 Zyklen gemäß der adjuvanten Brustkrebsstudie von Sparano et al. verabreicht wird, da dies das in unserer Abteilung am häufigsten verwendete Chemotherapieschema ist. Darüber hinaus werden wir eine Basisbewertung vor der Behandlung sowohl für CANTAB als auch für bildgebende Untersuchungen, ein Längsschnittstudiendesign und eine einheitlichere Bewertung haben, die 6 Monate und ein Jahr nach der Chemotherapie oder nach Beginn einer einjährigen antihormonellen Therapie als Schnitt erfolgt -Off-Point für CANTAB- und Bildbeurteilungen. Wir werden auch versuchen, Vorurteile zu minimieren, indem wir Störfaktoren wie Angstzustände, Depressionen und hormonelle Schwankungen mithilfe von Fragebögen analysieren und außerdem eine Kontrollgruppe gesunder Probanden mit ähnlichem Alter, Geschlecht und sozialem Hintergrund rekrutieren.