Prospektywne badanie wpływu ogólnoustrojowej terapii adjuwantowej na funkcje poznawcze i mózgowe pacjentek z rakiem piersi

Rak piersi jest najczęściej występującym nowotworem wśród kobiet na całym świecie, z ryzykiem w ciągu całego życia wynoszącym 7-8% u kobiet i wskaźnikami zachorowalności na poziomie 19,3-89,7 na 100 000 kobiet w krajach rozwijających się i rozwiniętych. Szacuje się, że na całym świecie diagnozuje się ponad 1 383 500 przypadków inwazyjnego raka piersi, a każdego roku w Singapurze diagnozuje się raka piersi u około 1490 kobiet. Jednak wskaźniki śmiertelności są niższe i wynoszą 6-19 na 100 000 kobiet ze względu na korzystniejsze przeżycie raka piersi w regionach rozwiniętych o wysokiej zachorowalności. W Azji Południowo-Wschodniej 5-letnie całkowite przeżycie wynosi około 75,8%, chociaż jest niższe w przypadku Indian i Malajów, odpowiednio 68% i 58,5%. Te poprawiające się wyniki są w dużej mierze spowodowane wcześniejszym wykrywaniem i dostępnością skuteczniejszych opcji leczenia. Wraz z rosnącą częstością występowania tej choroby i poprawą przeżywalności, długoterminowe skutki obecnych opcji leczenia stają się coraz większymi problemami przeżywalności. Wczesna metaanaliza Early Breast Trialists Collaborative Group (EBCTCG) wykazała, że ​​chemioterapia adjuwantowa zapewnia bezwzględne 10-letnie przeżycie poprawa o 7-11% dla osób <50 lat i 2-3% dla osób w wieku 50-69 lat. Korzyść ta została ostatnio potwierdzona w aktualizacji, w której podano, że badania z chemioterapią adiuwantową wykazały zmniejszenie nawrotów i śmiertelności w porównaniu z badaniami bez chemioterapii. Dlatego chemioterapia pozostaje ważną strategią w leczeniu adjuwantowym. Jednak kilka badań wykazało zmniejszoną funkcję poznawczą u części pacjentów z rakiem piersi otrzymujących chemioterapię, znaną również jako efekt „chemobrain”. U tych pacjentów zgłaszano zaburzenia funkcji poznawczych, od deficytów pamięci, uwagi, koncentracji, funkcji wykonawczych i psychomotorycznych po deficyty w prawie wszystkich domenach poznawczych. Jednak inne badania zakwestionowały ten związek, a zatem pozostaje niejasne, czy upośledzenie funkcji poznawczych rzeczywiście stanowi potencjalne ryzyko leczenia systemowego. Istnieje wiele różnych schematów chemioterapii adjuwantowej, które obejmują antracykliny i/lub taksany w różnych schematach. Wykazano, że schemat leczenia uzupełniającego z wykorzystaniem cotygodniowego paklitakselu po standardowej doksorubicynie/cyklofosfamidzie poprawia przeżycie wolne od choroby i przeżycie całkowite w porównaniu z 3-tygodniowymi taksanami podawanymi po tym samym standardowym schemacie opartym na antracyklinach. schemat chemioterapii uzupełniającej. Terapia antyhormonalna stała się podstawą leczenia uzupełniającego pacjentów z receptorami hormonalnymi. Tamoksyfen przez 5 lat zmniejsza częstość nawrotów w ciągu pierwszych 10 lat (RR 0,53 w latach 0-4 i RR 0,68 [0,06] w latach 5-9 [oba 2p<0,00001]; oraz śmiertelność z powodu raka piersi o około jedną trzecią w ciągu pierwszych 15 lat. Ponadto doniesiono, że stosowanie inhibitorów aromatazy (AI) w raku piersi po menopauzie powoduje istotne zmniejszenie nawrotów o 2,9% w porównaniu z tamoksyfenem (9,6% dla AI wobec 12,6% dla tamoksyfenu; 2P < 0,00001) oraz nieistotny bezwzględny spadek śmiertelności z powodu raka piersi o 1,1% (4,8% dla AI vs 5,9% dla tamoksyfenu; 2P = 0,1) w ostatnich metaanalizach Dowsetta i wsp. W porównaniu z chemioterapią istnieje stosunkowo niewiele danych dotyczących zmian poznawczych wywołanych terapią hormonalną. Niemniej jednak przeprowadzono kilka istotnych badań analizujących zestawy danych w szerszym kontekście istniejących wcześniej dużych wieloośrodkowych badań uzupełniającej terapii hormonalnej, które przedstawiono poniżej. Rosnąca literatura sugeruje, że systemowe leczenie uzupełniające raka piersi może być związane z zaburzeniami funkcji poznawczych, co może utrzymywać się przez lata i może upośledzać zdolność podejmowania decyzji oraz zdolność kobiet do wypełniania obowiązków rodzinnych, zawodowych i społecznych. Wielkość tych deficytów może być łagodzona przez depresję, lęk, zmęczenie, jednocześnie stosowane leki, genetykę, wykształcenie, inteligencję i menopauzy. Badania łączące zmiany poznawcze z chemioterapią były zgłaszane od połowy lat 70. XX wieku, ale systematyczne badania miały miejsce dopiero od połowy lat 90. do początku XXI wieku. Jednak wczesne badania były ograniczone brakiem oceny przed leczeniem, co ilustruje badanie Wefela i wsp. Było to jedno z pierwszych prospektywnych badań podłużnych porównujących pomiary funkcji poznawczych przed i po leczeniu. Chociaż nie było średnich różnic między pacjentami, którzy otrzymywali chemioterapię 5-fluorouracylem/doksorubicyną/cyklofosfamidem (FAC) a normalnymi kontrolami, analizy wewnątrzosobnicze u pacjentów wykazały 61% spadek zdolności poznawczych w zakresie uczenia się, uwagi i szybkości przetwarzania. Bez oceny wyjściowej u 46% pacjentów, którzy mieli normalne wyniki po leczeniu, nie wystąpiłyby zaburzenia funkcji poznawczych, co podkreśla, że ​​dysfunkcje poznawcze mogą być subtelne, a niewielkie różnice mogą mieć znaczenie kliniczne. Co więcej, chociaż ostre zmiany poznawcze podczas chemioterapii są powszechne, długoterminowe zmiany poznawcze po leczeniu wydają się utrzymywać tylko u 17-34% osób, które przeżyły raka. Kilka dodatkowych badań podłużnych od tego czasu oceniało trudności poznawcze związane z rakiem lub leczeniem przy użyciu standardowych metod neuropsychologicznych około 12-82% pacjentów wykryło upośledzenie funkcji poznawczych w domenach funkcji wykonawczych, pamięci, szybkości psychomotorycznej i uwagi, które są najczęściej dotkniętymi pomiarami. W badaniach tych wykorzystano różnorodne narzędzia oceny poznawczej i grupy kontrolne, różne schematy leczenia i różne punkty czasowe testów. Badanie porównujące pacjentki z rakiem piersi, z których większość była narażona na adjuwantową chemioterapię opartą na antracyklinach i/lub taksanach, z tymi pacjentkami z rakiem piersi, które otrzymywały chemioterapię lub były zdrowymi kontrolami, wykazało największe deficyty w zakresie szybkości przetwarzania i zdolności werbalnych dla chemioterapii- eksponowana grupa. Dlatego potrzebne są badania, aby przyjrzeć się czynnikom przyczyniającym się do spadku, a następnie długotrwałego upośledzenia. Co ciekawe, w kilku badaniach wykryto deficyty poznawcze u pacjentów z rakiem przed chemioterapią. Na przykład Wefel i wsp. opisali 33% kobiet w obecnej kohorcie wykazujących upośledzenie funkcji poznawczych nawet przed terapią systemową. W innym badaniu odnotowano 23% upośledzenie funkcji poznawczych przed uzupełniającą chemioterapią raka piersi. Mogą one być związane ze zmiennymi psychologicznymi, takimi jak stres, lęku lub depresji lub innych czynników, takich jak różne poziomy społeczno-ekonomiczne, edukacyjne lub wewnętrzne poziomy poznawcze. Potrzebne są badania, aby przyjrzeć się czynnikom przyczyniającym się do spadku, a następnie długotrwałego upośledzenia. Dane te sugerują również, że zmiany poznawcze związane z terapią systemową należy badać w szerszym kontekście czynników ryzyka i procesów biologicznych związanych z rozwojem raka. Włączenie oceny czynników zakłócających, które mogą odgrywać rolę w wpływaniu na funkcje poznawcze, jest niezwykle istotne. Fan i wsp. w swoim badaniu stwierdzili, że zmęczenie, objawy menopauzy i funkcje poznawcze były ważnymi skutkami ubocznymi chemioterapii, które uległy poprawie u większości pacjentek w ciągu 1-2 lat. Dla porównania, terapia hormonalna miała na nie minimalny wpływ. Samopostrzegane deficyty poznawcze mogą nie odzwierciedlać obiektywnych wyników testów, dlatego ich ocena jest interesująca. W badaniu populacyjnym przeprowadzonym w Danii, obejmującym kobiety w wieku poniżej 60 lat, które otrzymały adjuwantową chemioterapię opartą na antracyklinach lub tamoksyfen, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, wykazano, że pacjentki były do ​​3 razy bardziej skłonne do oceniania siebie jako upośledzone poznawczo niż osoby z grupy kontrolnej po 6 miesiącach, chociaż testy neuropsychologiczne nie wykazały żadnych widocznych ani spójnych wzorców zmian funkcji poznawczych w żadnej z grup pacjentów. Większość danych klinicznych dotyczących funkcji poznawczych i terapii antyhormonalnej dotyczy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERMS), takich jak tamoksyfen, chociaż w ostatnich latach rośnie zainteresowanie inhibitorami aromatazy. W badaniu cząstkowym (oznaczonym jako badanie CoSTAR) połączono uczestników z wcześniej istniejącego badania National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR), losowo przydzielono kobiety w wieku 35 lat ze zwiększonym ryzykiem raka piersi na podstawie oceny modelu Gaila do albo tamoksyfen, albo raloksyfen. Badanie dodatkowe wymagało od kobiet wykonania 83-minutowej standaryzowanej baterii testów obejmującej wiele domen. Wyniki testów poznawczych były podobne w obu grupach. W przełomowym badaniu NSABP Breast Cancer Prevention Trial (P-1), w którym wzięło udział 13 388 kobiet ze zwiększonym ryzykiem raka piersi, leczenie tamoksyfenem przez 5 lat spowodowało zmniejszenie ryzyka raka piersi o 49% w porównaniu z placebo. W osobnym raporcie udokumentowano wyniki P-1 Lista kontrolna objawów obejmująca kilka domen samoopisowych obejmujących funkcje poznawcze, ból mięśniowo-szkieletowy, objawy naczynioruchowe, nudności, problemy seksualne, problemy z pęcherzem, obraz ciała i objawy pochwy. Ocena funkcji poznawczych obejmowała pytania dotyczące koncentracji, zapominania, unikania sprawy społeczne i skłonność do wypadków. Wystąpiła niewielka różnica w dysfunkcjach poznawczych między grupami. Warto zauważyć, że w przypadku tych 2 badań ocenę przeprowadzono w okresie aktywnej terapii. Aby rozwiązać ten problem, badanie przeprowadzone przez Paganini-Hill i wsp. w populacyjnym badaniu kliniczno-kontrolnym objęło 1163 kobiety w wieku od 55 do 75 lat, u których zdiagnozowano pierwotnego raka piersi. Wcześniejsze osoby stosujące tamoksyfen zostały sklasyfikowane jako osoby stosujące krótkoterminowo (<4 lat) lub użytkowników długoterminowych (=6 lat) i porównano ich z osobami, które nigdy nie korzystały. Kobiety, które stosowały tamoksyfen przez 4-5 lat, zgłaszały lekarzowi więcej problemów z pamięcią w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały tamoksyfenu (3,8% vs 1,5%, p=0,04), zwłaszcza u kobiet obecnie stosujących tamoksyfen. Jednak nie zaobserwowano żadnych różnic między użytkownikami, którzy nigdy nie używali i byłymi użytkownikami, co sugeruje ograniczone długoterminowe następstwa.Nawet wśród populacji kobiet przed menopauzą przyjmujących tamoksyfen, w przekrojowym badaniu porównującym kobiety otrzymujące tamoksyfen jako środek uzupełniający ze zdrowymi kobietami z grupy kontrolnej odnotowano znacznie niższą szybkość przetwarzania, która wydawała się zakłócać funkcje wykonawcze. Pojawiają się dane kliniczne dotyczące wpływu inhibitorów aromatazy na funkcje poznawcze . Największy zbiór danych pochodzi z Międzynarodowego Badania Interwencji Piersiowej II (IBIS II), w którym badano kobiety po menopauzie ze zwiększonym ryzykiem raka piersi, które otrzymywały anastrozol lub placebo przez 5 lat, a badania przeprowadzano w 0, 6 i 24 miesiącu. Nie wykryto różnic w funkcjach poznawczych między dwiema grupami. Jednak testy neurokognitywne przeprowadzono w okresie leczenia, podobnie jak w innych wcześniej opisanych badaniach, oraz w populacji pomenopauzalnej z hipoestrogenami. W związku z tym działanie AI mogło zostać stępione. W badaniu cząstkowym badania Anastrazol, Tamoxifen and Combined (ATAC), w którym pacjentki z miejscowym rakiem piersi otrzymywały uzupełniającą terapię tamoksyfenem, anastrozolem lub terapią skojarzoną, porównano 94 pacjentki z badania ATAC do 35 kontroli nienowotworowych. Ich średni czas nauki wynosił 36 miesięcy. Grupa pacjentów była znacznie upośledzona w porównaniu z grupą kontrolną pod względem pomiarów pamięci werbalnej (p=0,026) i szybkości przetwarzania (p=0,032). Porównania między anastrozolem i tamoksyfenem przeprowadzono w badaniu przekrojowym i podłużnym, z których oba wykazały, że grupa narażona na anastrozol doświadczała gorszych zaburzeń poznawczych. W badaniu przeprowadzonym przez Bendera i wsp. prospektywne badanie podłużne wykazało dziewięciokrotny i pięciokrotny wzrost ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych odpowiednio w grupach otrzymujących anastrozol i tamoksyfen w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi; najczęściej dotkniętymi domenami były szybkość przetwarzania i pamięć werbalna. Na podstawie głównego badania Tamoxifen and Exemestan Multinational (TEAM), w ramach którego losowo przydzielono pacjentów do leczenia uzupełniającego eksemestanem przez 5 lat lub uzupełniającego tamoksyfenu przez 2,5-3 lata, a następnie eksemestanem przez 2,5-3 lata, przeprowadzono neuropsychologiczne badanie dodatkowe. 2-2,5 roku. Ocenę neuropsychologiczną przeprowadzono przed terapią hormonalną oraz po roku leczenia i objęto nią 80 osób stosujących tamoksyfen i 99 stosujących eksemestan. Co ciekawe, osoby stosujące eksemestan nie osiągały statystycznie gorszych wyników niż osoby zdrowe w żadnej dziedzinie poznawczej, ale osoby stosujące tamoksyfen miały znacznie gorszą pamięć werbalną i funkcje wykonawcze w porównaniu ze zdrowymi kontrolami oraz znacznie gorszą szybkość przetwarzania informacji w porównaniu z osobami stosującymi eksemestan. Postulowano jednak, że łagodnie androgenne właściwości eksemestanu mogą ostatecznie zachować zdolności poznawcze. Niedawny raport z badań kognitywnych przeprowadzonych przez Breast International Group (BIG) 1-98 z randomizacją kobiet do adiuwantowej monoterapii tamoksyfenem lub letrozolem przez 5 lat lub terapii sekwencyjnej z letrozol, a następnie tamoksyfen lub odwrotnie, wykazały, że kobiety przyjmujące letrozol w piątym roku miały lepsze ogólne funkcje poznawcze niż kobiety przyjmujące tamoksyfen (p=0,04). Istotną poprawę złożonych funkcji poznawczych w obu grupach zostało przerwane. Podsumowując, w odniesieniu do AI, zaobserwowano większy spadek funkcji poznawczych w przypadku anastrozolu w porównaniu z tamoksyfenem, podczas gdy mniejszy spadek obserwuje się w przypadku eksemestanu i letrozolu. Wyraźnie potrzebne są większe badania w celu potwierdzenia tych wyników. Wyniki wielu z tych badań należy interpretować ostrożnie, ponieważ istnieją różne ograniczenia w badaniach dotyczących tej dziedziny. Wiele badań zostało utrudnionych przez różne nieodłączne problemy metodologiczne. Należą do nich brak oceny wyjściowej, brak planu podłużnego oraz brak kontroli fizycznych i psychospołecznych czynników zakłócających, takich jak czynniki hormonalne, depresja, lęk, zmęczenie i poziom wykształcenia. Ponadto badania różniły się znacznie pod względem schematów i otrzymanych dawek chemioterapii, wcześniejszej ekspozycji na terapię antyhormonalną i czasu po leczeniu. Ponadto ograniczeniem kilku badań jest brak oceny funkcji poznawczych przed leczeniem. Jest to szczególnie problematyczne, ponieważ uniemożliwia stwierdzenie, czy deficyty występowały przed leczeniem, ani wykrycie zmian w stosunku do stanu wyjściowego. Czas oceny funkcji poznawczych po zakończeniu terapii również nie był jednolity. W większości badań brakowało nieleczonych grup porównawczych i nie mierzono potencjalnych moderatorów funkcji poznawczych. Kilka badań nie obejmowało kompleksowej oceny wielu domen funkcji poznawczych i czasami opierało się na wykorzystaniu kwestionariusza samoopisowego. Co ważne, badania poznawcze w populacji azjatyckiej były rażąco ograniczone. Pewne szlaki biologiczne, polimorfizmy genetyczne i zmiany epigenetyczne mogą prowadzić do zmian w funkcjonowaniu poznawczym tylko w podgrupie osób narażonych na chemioterapię. Na przykład zidentyfikowano kilka polimorfizmów genetycznych oporności wielolekowej 1 (MDR1), które mogą wpływać na funkcję P-glikoproteiny (P-gp), przy czym jednym z najczęściej badanych polimorfizmów jest C3435T w eksonie 26.P-gp, który jest obecny we krwi mózg Bariera wpływa na ilość wchłanianych leków do mózgu poprzez ich aktywny transport poza komórki. Polimorfizmy związane z niższą ekspresją lub funkcjonalnością P-gp mogą powodować zwiększoną podatność na zmiany poznawcze wywołane chemioterapią. Stres oksydacyjny jest najczęstszą przyczyną uszkodzeń DNA w komórkach nerwowych i jest powiązany z różnymi chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym chorobą Alzheimera i Parkinsona. Systemy uszkodzeń i naprawy DNA zostały powiązane z neurodegeneracją, taką jak ataksja telengektazja i xeroderma pigmentosum. Jak dotąd związek funkcji poznawczych z poziomem uszkodzeń DNA po chemioterapii nie został dobrze zbadany. Jak wspomniano, niektóre badania wykryły wyższe niż oczekiwano wskaźniki zaburzeń funkcji poznawczych przed chemioterapią. Ponadto u kobiet z rakiem piersi stwierdzono wyższy poziom uszkodzeń oksydacyjnych DNA. Dane te są zgodne z badaniami łączącymi pewne polimorfizmy naprawy DNA ze zmniejszoną zdolnością naprawy DNA, a tym samym zwiększonym ryzykiem raka. Dlatego zmiany funkcji poznawczych po chemioterapii można oceniać w kontekście czynników genetycznych, które zwiększają ryzyko raka, ale także zwiększają ryzyko dysfunkcji poznawczych przed rozpoczęciem leczenia. Niektóre polimorfizmy w szlaku wycinania zasad mogą być również warte zbadania ze względu na ich znaczenie w modulowaniu stresu oksydacyjnego i ryzyka raka. Cytokiny odgrywają rolę w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego, w tym w modulacji funkcjonowania neuronów i komórek glejowych, naprawie neuronów i metabolizmie dopaminy i serotoniny, które są ważnymi neuroprzekaźnikami dla funkcji poznawczych. Badania podłużne interferonu-a i IL2 w populacjach chorych na raka wykazały spadki wydajności poznawczej, szczególnie w zakresie szybkości przetwarzania informacji, funkcji wykonawczych, zdolności przestrzennych i czasu reakcji. Zarówno chemioterapia, jak i uporczywe zmęczenie zostały powiązane ze zwiększonym poziomem cytokin. zidentyfikowano polimorfizmy, które wpływają na aktywność cytokin i są związane z chorobą Alzheimera i depresją. Jednak jak dotąd związki między tymi polimorfizmami a zmianami poznawczymi wywołanymi chemioterapią nie zostały dobrze zbadane. Genotyp waliny katecholo-O-metylotransferazy (COMT) został powiązany z zaburzeniami poznawczymi związanymi z chemioterapią u osób, które przeżyły raka piersi i jest wart dalszych badań. Wykazano również, że chemioterapia na modelach mysich zmniejsza proliferację komórek hipokampa, zwiększa acetylację histonów i zmniejsza aktywność deacetylazy histonów. W związku z tym istotne byłoby zbadanie konkretnych mechanizmów kandydujących, które mogą wpływać na zmiany poznawcze u niektórych podatnych osób. Włączenie oceny czynników zakłócających, które mogą odgrywać rolę w wpływaniu na funkcje poznawcze, jest niezbędne. Fan i wsp. w swoim badaniu stwierdzili, że zmęczenie, objawy menopauzy i funkcje poznawcze były ważnymi skutkami ubocznymi chemioterapii, które uległy poprawie u większości pacjentek w okresie 1-2 lat. Dla porównania, terapia hormonalna miała na nich minimalny wpływ. Ale nawet przy użyciu coraz bardziej wyrafinowanych ocen opartych na wynikach, często pomijane są subtelne różnice wraz z niejasnością obwodów nerwowych i struktur leżących u podstaw zmian poznawczych. Z tego powodu narzędzia neuroobrazowania zyskały przewagę, ponieważ dają możliwość zbadania wpływu chemioterapii na mózg i funkcje poznawcze. Jednak takie badania były bardzo ograniczone w tej dziedzinie i dlatego potrzebne są dalsze badania obrazowania mózgu. MRI stało się nieinwazyjną metodą, która może generować obrazy mózgu o wysokiej rozdzielczości i kontraście. Z ustaleń anatomicznych wynika, że ​​chemioterapia adjuwantowa wiązała się z długotrwałym uszkodzeniem istoty białej, a także uszkodzeniem istoty szarej z towarzyszącymi deficytami funkcjonalnymi. Wczesne badanie przeprowadzone przez Inagaki i in. porównując 51 pacjentów z rakiem piersi leczonych adjuwantową chemioterapią z 55 pacjentami, którzy nie otrzymywali chemioterapii, wykazano, że pacjenci otrzymujący chemioterapię mieli mniejsze objętości w kluczowych obszarach zaangażowanych w przetwarzanie poznawcze. Pacjenci wykazali silną dodatnią korelację między utratą objętości a wydajnością w teście uwagi i pamięci WMSR (poprawiona skala pamięci Wechslera). Poważną słabością tego badania było nieuwzględnienie wpływu adjuwantowej terapii hormonalnej i brak oceny stanu wyjściowego przed chemioterapią. Do tej pory tylko trzy badania zbadały integralność dróg istoty białej i połączeń strukturalnych za pomocą obrazowania tensora dyfuzji (DTI).Wyniki ujawniły strukturalne zmiany nerwowe w czasie, jak również wskazały różnice specyficzne dla regionu, nieodłącznie związane z większością deficytów poznawczych. Ciało modzelowate, obszar ważny dla komunikacji między półkulami, wykazywało zmniejszoną integralność istoty białej, co może wyjaśniać zmniejszoną szybkość przetwarzania odnotowaną w chemioterapii -leczonych pacjentów. W analizie nie uwzględniono wpływu leczenia hormonalnego, co utrudnia właściwą interpretację. Inne badanie wykazało zmniejszoną anizotropię frakcyjną (FA) w przednich i skroniowych odcinkach istoty białej, a także zwiększoną średnią dyfuzyjność (MD) w przedniej istocie białej. Zaobserwowano również istotną korelację między wynikami FA a testami neuropsychologicznymi (uwaga i szybkość przetwarzania) u pacjentów leczonych chemioterapią. Chemioterapia miała negatywny wpływ na organizację istoty białej, szczególnie w przednich, ciemieniowych i potylicznych odcinkach istoty białej, co silnie korelowało z wynikami funkcji poznawczych. Sugeruje to, że mikrostrukturalne zmiany lub nieprawidłowości istoty białej mogą leżeć u podstaw zgłaszanych dysfunkcji poznawczych występujących u pacjentów z rakiem leczonych chemioterapią, zwłaszcza że istota biała mózgu jest podatna na neurotoksyny. Oprócz niewielkiej liczby badań obrazowania strukturalnego, ograniczona liczba badań obrazowania czynnościowego oceniali zmiany nerwowe u pacjentów z rakiem leczonych chemioterapią. Połączenie oceny anatomicznej/strukturalnej z technikami obrazowania czynnościowego zapewnia szersze okno oceny zmian czynnościowych związanych z takimi deficytami poznawczymi. Aby zrozumieć podstawowe zmiany funkcjonalne związane ze słabą funkcją wykonawczą i przetwarzaniem u pacjentów poddanych chemioterapii, badanie przeprowadzone przez Saykina i wsp. było jednym z pierwszych, które obejmowało oceny pamięci roboczej z funkcjonalnymi odczytami MRI. Było to jedno z pierwszych prospektywnych badań podłużnych porównujących stan przed i po leczeniu w zadaniu N-back pamięci roboczej. Chociaż autorzy nie zgłosili różnic między grupami w wykonywaniu zadań z oczekiwanym głównym efektem obciążenia pamięci roboczej na wydajność na początku badania, pacjenci oceniani miesiąc po chemioterapii wykazywali zwiększoną aktywację w tylnych obszarach czołowych i ciemieniowych w porównaniu z grupą kontrolną z mniejszą obustronną aktywnością w bardziej przednich regiony czołowe. To badanie pokazuje, że zmiany poznawcze związane z chemioterapią mogą być zbyt subtelne, aby można je było wiarygodnie wykryć za pomocą standardowych ocen neuropsychologicznych, i podkreśla znaczenie i potencjał wykorzystania funkcjonalnego rezonansu magnetycznego do wyjaśnienia podstawowych zmian neurobiologicznych. Co ciekawe, podczas badania pamięci deklaratywnej u 14 pacjentów z rakiem piersi trzy lata po chemioterapii pacjenci wykazywali mniejszą aktywność w obustronnych zakrętach czołowych i zakrętach zaśrodkowych z większą aktywacją w przyhipokampie, obustronnym móżdżku, zakręcie obręczy i przedklinku, wykazując jednocześnie normalną ocenę funkcji poznawczych i poziom kortyzolu (miara dystresu) w porównaniu z grupą kontrolną. Zwiększona aktywacja w kilku obszarach mózgu w porównaniu z grupą kontrolną wskazuje, że pacjenci wymagali większego i bardziej globalnego wysiłku neuronowego niż grupa kontrolna podczas próby przypomnienia sobie informacji o zadaniu. Co ciekawsze, badanie to wykazało, że rodzaj schematu chemioterapii przyczynił się do różnic w zaburzeniach pamięci werbalnej pacjentów; Pacjenci leczeni CMF wykazywali niższą aktywność kory przedczołowej podczas kodowania w porównaniu z pacjentami stosującymi schemat adriamycyna/cyklofosfamid/taksol. To rzeczywiście podkreśla znaczenie rozróżnienia różnych rodzajów chemioterapii. Chociaż funkcjonalny MRI jest złotym standardem oceny funkcji mózgu, jest to pomiar pośredni, a odczyty funkcjonalne nie odzwierciedlają leżących u podstaw mechanizmów neuronalnych. Zbadano inne metody, aby ocenić samą aktywność mózgu i bardziej bezpośrednio wykryć mechanizm leżący u podstaw dysfunkcji poznawczych u pacjentów poddanych chemioterapii. Do tej pory przeprowadzono tylko dwa badania obrazowe PET (Pozytonowa Tomografia Emisyjna). Niedawne badanie przeprowadzono na pacjentach po 5 latach od chemioterapii. Pacjenci wykazywali niższy metabolizm spoczynkowy w korze czołowej i zwojach podstawy mózgu. Główną wadą tego badania był brak oceny wyjściowej i niejednorodna grupa badana, w której ośmiu pacjentów było leczonych tamoksyfenem. Kolejne badanie PET/CT oceniające metabolizm mózgu po chemioterapii u 128 pacjentów wciąż trwa. Wyniki wielu z nich badania należy interpretować ostrożnie, ponieważ istnieją różne ograniczenia w badaniach dotyczących tej dziedziny. Wiele badań zostało utrudnionych przez różne nieodłączne problemy metodologiczne. Należą do nich brak oceny wyjściowej, brak projektu podłużnego oraz brak kontroli pod kątem fizycznych i psychospołecznych czynników zakłócających, takich jak czynniki hormonalne, depresja, lęk, zmęczenie i poziom wykształcenia. Ponadto badania różniły się znacznie pod względem stosowanych schematów i dawek chemioterapii, wcześniejszej ekspozycji na terapię antyhormonalną oraz czasu po zakończeniu leczenia. Ponadto ograniczeniem kilku badań jest brak oceny funkcji poznawczych przed leczeniem. Jest to szczególnie problematyczne, ponieważ uniemożliwia stwierdzenie, czy deficyty występowały przed leczeniem, ani wykrycie zmian w stosunku do wartości wyjściowych. Czas oceny funkcji poznawczych po zakończeniu terapii również nie był jednolity. W większości badań brakowało nieleczonych grup porównawczych i nie mierzono potencjalnych moderatorów funkcji poznawczych. Kilka badań nie obejmowało kompleksowej oceny wielu domen funkcji poznawczych i czasami opierało się na wykorzystaniu kwestionariusza samoopisowego. Co ważne, badania poznawcze w populacji azjatyckiej były rażąco ograniczone. Biorąc pod uwagę te niedociągnięcia, zaprojektowaliśmy badanie mające na celu zminimalizowanie błędów, o których mowa powyżej. Stosowany schemat chemioterapii będzie ograniczony do antracyklin i taksanów; w szczególności wykorzystamy pacjentów, którym podawano doksorubicynę/cyklofosfamid (AC) przez 4 cykle, a następnie co tydzień paklitaksel przez 12 cykli, zgodnie z badaniem adjuwantowym raka piersi przeprowadzonym przez Sparano i wsp., ponieważ jest to schemat chemioterapii najczęściej stosowany w naszym oddziale. Co więcej, będziemy mieli wstępną ocenę przed leczeniem zarówno dla oceny CANTAB, jak i oceny obrazowej, projekt badania podłużnego i bardziej jednolitą ocenę obejmującą 6 miesięcy i rok po chemioterapii lub po rozpoczęciu jednego roku terapii antyhormonalnej jako cięcie -off point dla oceny CANTAB i obrazowania. Spróbujemy również zminimalizować uprzedzenia, analizując za pomocą kwestionariuszy czynniki zakłócające, takie jak lęk, depresja i wahania hormonalne, a także rekrutując grupę kontrolną zdrowych osób o podobnym wieku, płci i pochodzeniu społecznym.