En prospektiv undersøgelse af effekt af systemisk adjuverende terapi på kognitiv og hjernefunktion hos brystkræftpatienter

Brystkræft er den mest almindelige kræftform blandt kvinder på verdensplan, med en livstidsrisiko på 7-8% hos kvinder og forekomster på mellem 19,3-89,7 pr. 100.000 kvinder i udviklings- og udviklede lande. Mere end 1.383.500 tilfælde af invasiv brystkræft anslås at blive diagnosticeret på verdensplan, og cirka 1490 kvinder blev diagnosticeret med brystkræft i Singapore hvert år. Imidlertid er dødeligheden lavere med 6-19 pr. 100.000 kvinder på grund af den mere gunstige overlevelse af brystkræft i udviklede regioner med høj forekomst. I sydøstasiatiske kinesere er 5-års overlevelse omkring 75,8%, men lavere for indere og malaysere med henholdsvis 68% og 58,5%. Disse forbedrede resultater skyldes i høj grad tidligere opdagelse og tilgængeligheden af ​​mere vellykkede behandlingsmuligheder. Med stigende forekomst af denne sygdom og forbedret overlevelse bliver de langsigtede virkninger af de nuværende behandlingsmuligheder i stigende grad overlevelsesproblemer. En tidlig metaanalyser fra Early Breast Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) rapporterede, at adjuverende kemoterapi giver en absolut 10-års overlevelse forbedring på 7-11% for dem <50 år og 2-3% for dem i alderen 50-69 år. Denne fordel blev senest bekræftet af en opdatering, som rapporterede, at adjuverende kemoterapiforsøg viste tilbagefald og dødelighedsreduktioner sammenlignet med studier uden kemoterapi. Derfor er kemoterapi fortsat en vigtig strategi i adjuverende omgivelser. Imidlertid har adskillige undersøgelser rapporteret nedsat kognitiv funktion hos en del af brystkræftpatienter, der får kemoterapi, også kendt som "kemohjerne"-effekten. Hos disse patienter er kognitive svækkelser, der spænder fra underskud i hukommelse, opmærksomhed, koncentration, eksekutiv og psykomotorisk funktion til underskud i næsten alle kognitive domæner, blevet rapporteret. Andre undersøgelser har imidlertid bestridt denne sammenhæng, og det er derfor fortsat uklart, om kognitiv svækkelse faktisk er en potentiel risiko for systemisk behandling. Der er en række forskellige adjuverende kemoterapiregimer, som omfatter antracykliner og/eller taxaner i forskellige regimer. Et adjuverende regime, der anvender ugentlig paclitaxel efter standard doxorubicin/cyclophosphamid, har vist sig at forbedre sygdomsfri og samlet overlevelse i forhold til 3-ugers taxaner givet efter samme standard antracyklin-baserede regime. For at minimere heterogenitet vil denne undersøgelse kun rekruttere patienter, der anvender dette adjuverende kemoterapi regime.Anti-hormonal terapi er blevet en grundpille i den adjuverende behandling af hormonreceptor-positive patienter. Tamoxifen i 5 år reducerer tilbagefaldsraten gennem de første 10 år (RR 0,53 i år 0-4 og RR 0,68 [0,06] i år 5-9 [begge 2p<0,00001] og brystkræftdødelighed med omkring en tredjedel gennem de første 15 år. Derudover er brugen af ​​aromatasehæmmere (AI'er) i postmenopausale brystkræftformer blevet rapporteret at give et signifikant fald på 2,9 % i tilbagefald sammenlignet med tamoxifen (9,6 % for AI mod 12,6 % for tamoxifen; 2P < 0,00001) og et ikke-signifikant absolut fald på 1,1 % i brystkræftdødelighed (4,8 % for AI mod 5,9 % for tamoxifen; 2P = .1) i en nylig meta-analyse af Dowsett et al. Sammenlignet med kemoterapi er der en relativ mangel på data vedrørende endokrin terapi-inducerede kognitive ændringer. Ikke desto mindre har der været adskillige relevante undersøgelser, der har undersøgt datasæt inden for den større sammenhæng med allerede eksisterende store multicenter adjuverende hormonterapi-forsøg, som er skitseret nedenfor. En voksende mængde litteratur tyder på, at adjuverende systemisk terapi for brystkræft kan være forbundet med kognitiv svækkelse, hvilket kan vare ved i årevis og kan forringe beslutningstagningsevner og forstyrre kvinders evne til at opfylde familie-, karriere- og samfundsansvar. Størrelsen af ​​disse underskud kan modereres af depression, angst, træthed, samtidig medicin, genetik, uddannelse, intelligens Undersøgelser, der forbinder kognitive forandringer med kemoterapi, er blevet rapporteret siden midten af ​​1970'erne, men systematisk forskning kom først i gang i midten af ​​1990'erne til begyndelsen af ​​2000'erne. Tidlige undersøgelser var imidlertid begrænset af manglen på en vurdering før behandlingen, betydningen hvoraf er illustreret af en undersøgelse af Wefel et al. Dette var et af de første prospektive longitudinelle studier, der sammenlignede kognitive mål før og efter behandling. Selvom der ikke var nogen gennemsnitlige forskelle mellem patienter, der fik 5-fluorouracil/doxorubicin/cyclophosphamid (FAC) kemoterapi og normale kontroller, viste intra-individuelle analyser hos patienter et 61 % kognitivt fald for indlæring, opmærksomhed og behandlingshastighed. Uden en baseline-vurdering ville 46 % af patienterne, der havde normale score efter behandling, få deres kognitive svækkelser overset, hvilket understreger, at kognitive dysfunktioner kan være subtile, og små forskelle kan være klinisk signifikante. Selvom akutte kognitive ændringer under kemoterapi er almindelige, ser kognitive ændringer på lang sigt efter behandling ud til kun at vedvare hos 17-34 % af de kræftoverlevere. Adskillige yderligere longitudinelle undersøgelser siden da har vurderet kræft eller behandlingsrelaterede kognitive vanskeligheder ved brug af standard neuropsykologiske 12-82 % af patienterne havde opdaget kognitive svækkelser inden for områderne eksekutiv funktion, hukommelse, psykomotorisk hastighed og opmærksomhed, hvilket er de hyppigst berørte mål. Disse undersøgelser brugte en række kognitive vurderingsværktøjer og kontrolgrupper, forskellige behandlingsregimer og forskellige testtidspunkter. En undersøgelse, der sammenlignede brystkræftpatienter, hvoraf størstedelen var udsat for adjuverende antracyklin- og/eller taxanbaseret kemoterapi, med de brystkræftpatienter, der var kemoaktive eller raske kontroller, rapporterede de største underskud i behandlingshastighed og verbale evnedomæner for kemoterapi- udsat gruppe. Derfor er der behov for forskning for at se på de faktorer, der bidrager til et fald og derefter en langvarig svækkelse. Af interesse er kognitive underskud blevet påvist hos kræftpatienter før kemoterapi i flere undersøgelser. For eksempel beskrev Wefel et al., at 33 % af kvinderne i den nuværende kohorte udviste kognitiv svækkelse selv før systemisk terapi. En anden undersøgelse rapporterede en 23 % svækkelse af kognition før adjuverende brystkræftkemoterapi. Disse kunne være relateret til psykologiske variabler såsom stress, angst eller depression eller til andre faktorer såsom forskellige socioøkonomiske, uddannelsesmæssige eller iboende kognitive niveauer. Forskning er nødvendig for at se på de faktorer, der bidrager til et fald og derefter en langvarig svækkelse. Disse data tyder også på, at systemisk terapi-associerede kognitive ændringer skal undersøges inden for den bredere kontekst af risikofaktorer og biologiske processer forbundet med kræftudvikling. Inkludering af vurderinger af forvirrende faktorer, som kan spille en rolle i at påvirke kognitiv funktion er afgørende. Fan et al i deres undersøgelse rapporterede, at træthed, menopausale symptomer og kognitiv var vigtige bivirkninger af kemoterapi, som forbedredes hos de fleste patienter over en periode på 1-2 år. Til sammenligning havde hormonbehandling minimal indvirkning på dem. Selvopfattede kognitive mangler afspejler muligvis ikke objektive testresultater og er derfor interessant at evaluere. I et befolkningsbaseret studie i Danmark bestående af kvinder <60 år, som modtog adjuverende antracyklinbaseret kemoterapi eller tamoxifen sammenlignet med raske kontroller, blev det vist, at patienterne var op til 3 gange mere tilbøjelige til at vurdere sig selv kognitivt svækkede end raske kontroller. efter 6 måneder, selvom neuropsykologiske test ikke afslørede noget tydeligt eller konsistent mønster af kognitiv ændring i nogen af ​​patientgrupperne. De fleste kliniske data om kognitiv funktion og anti-hormonal terapi har været på selektive østrogenreceptormodulatorer (SERMS) såsom tamoxifen, selvom fokus på aromatasehæmmere har været stigende i de senere år. Et delstudie (benævnt CoSTAR-studiet) samlede forsøgspersoner fra det allerede eksisterende National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP)-undersøgelse af Tamoxifen og Raloxifen (STAR), der randomiserede kvinder =35 år gamle med øget risiko for brystkræft ved Gail-modelevaluering til enten tamoxifen eller raloxifen. Underundersøgelsen krævede, at kvinder udførte et 83-minutters standardiseret testbatteri, der dækkede flere domæner. Resultaterne af kognitive tests var ens i begge grupper. I det skelsættende NSABP Breast Cancer Prevention Trial (P-1), som omfattede 13.388 kvinder med øget risiko for brystkræft, resulterede behandling med 5 års tamoxifen i en reduceret risiko for brystkræft med 49 % i forhold til placebo. En separat rapport dokumenterede resultater af vurderingen af ​​P-1-symptomtjeklisten omfatter et par selvrapporteringsdomæner, der spænder over kognition, muskel- og skeletsmerter, vasomotoriske symptomer, kvalme, seksuelle problemer, blæreproblemer, kropsbillede og vaginale symptomer. Den kognitive vurdering omfattede spørgsmål relateret til koncentration, glemsomhed, undgåelse af sociale forhold og tendens til ulykker. Der var ringe forskel i kognitiv dysfunktion mellem grupperne. Navnlig for disse 2 undersøgelser blev evaluering udført i perioden med aktiv terapi. For at løse dette problem undersøgte en undersøgelse foretaget af Paganini-Hill et al i et populationsbaseret case-kontrolstudie 1163 kvinder mellem 55-75 år diagnosticeret med primær brystkræft. Tidligere tamoxifenbrugere blev klassificeret som korttidsbrugere (<4 år) eller langtidsbrugere (=6 år) og blev sammenlignet med aldrig brugere. Kvinder, der havde brugt tamoxifen i 4-5 år, havde flere hukommelsesproblemer rapporteret til deres læge sammenlignet med aldrig brugere (3,8 % vs. 1,5 %, p=0,04), især for kvinder, der i øjeblikket tager tamoxifen. Der blev dog ikke set forskelle blandt aldrig og tidligere brugere, hvilket tyder på begrænsede langsigtede følgesygdomme.Selv blandt den præmenopausale befolkning på tamoxifen er der rapporteret signifikant lavere behandlingshastigheder, som så ud til at interferere med den udøvende funktion, i et tværsnitsstudie, der sammenligner kvinder på adjuverende tamoxifen med raske kontroller. Kliniske data om virkningen af ​​aromatasehæmmere på kognitiv funktion er ved at dukke op. . Det største datasæt stammer fra International Breast Intervention Study II (IBIS II), der studerer postmenopausale kvinder med øget risiko for brystkræft, der får enten anastrozol eller placebo i 5 år, testet udføres efter 0, 6 og 24 måneder. Der blev ikke påvist forskelle i kognitiv funktion mellem de 2 grupper. Imidlertid blev den neurokognitive test udført i behandlingsperioden som i andre tidligere beskrevne undersøgelser og i en postmenopausal hypoøstrogen population. Som sådan kunne virkningerne af AI'er være blevet sløvet. I en delundersøgelse af Anastrazole, Tamoxifen and Combined (ATAC) forsøget, som rekrutterede patienter med lokaliseret brystkræft til adjuverende tamoxifen, anastrozol eller kombinationsbehandling, blev 94 patienter fra ATAC forsøget sammenlignet til 35 ikke-kræftkontroller. Deres gennemsnitlige studietid var 36 måneder. Patientgruppen var signifikant svækket sammenlignet med kontrolgruppen på mål for verbal hukommelse (p=0,026) og behandlingshastighed (p=0,032). Sammenligninger mellem anastrozol og tamoxifen er blevet udført i en tværsnits- og longitudinelle undersøgelse, som begge viste, at den anastrozol-eksponerede gruppe oplevede værre kognitive svækkelser. Der var dårligere verbal og visuel indlæring og hukommelse i undersøgelsen af ​​Bender et al,44, mens prospektivt longitudinelt studie viste en ni- og femdobling af risikoen for kognitiv tilbagegang i henholdsvis anastrozol- og tamoxifen-gruppen i forhold til raske kontroller; de mest almindelige domæner, der påvirkes, er behandlingshastighed og verbal hukommelse. En neuropsykologisk delundersøgelse blev udført fra det pivotale Tamoxifen and Exemestane Multinational (TEAM) forsøg, som randomiserede patienter til adjuverende exemestan i 5 år eller adjuverende tamoxifen i 2,5-3 år efterfulgt af exemestan for 2-2,5 år .Den neuropsykologiske vurdering blev udført præ-endokrin terapi og efter et års behandling, og omfattede 80 tamoxifen og 99 exemestanbrugere. Interessant nok klarede exemestanbrugere sig ikke statistisk dårligere end sunde kontroller på noget kognitivt domæne, men tamoxifenbrugere havde signifikant dårligere verbal hukommelse og eksekutiv funktion sammenlignet med raske kontroller og signifikant dårligere informationsbehandlingshastighed sammenlignet med exemestanbrugere. Det er dog blevet postuleret, at exemestan's mildt androgene egenskaber i sidste ende kan bevare kognitionen. En nylig kognitiv testrapport fra Breast International Group (BIG)1-98 undersøgelse, der randomiserede kvinder til adjuverende monoterapi af tamoxifen eller letrozol i 5 år, eller sekventiel terapi med letrozol efterfulgt af tamoxifen eller omvendt afslørede, at kvinder, der tog letrozol i det 5. år, havde en bedre overordnet kognitiv funktion end dem, der tog tamoxifen (p=0,04). En signifikant forbedring af den sammensatte kognitive funktion for begge grupper blev observeret i år 5-6 under behandling blev ophørt. Sammenfattende er der set et større kognitivt fald i forhold til AI'er med anastrozol sammenlignet med tamoxifen, mens et mindre fald er set med exemestan og letrozol. Der er klart behov for større undersøgelser for at validere disse resultater. Resultater fra mange af disse undersøgelser skal tolkes med varsomhed, da der har været forskellige begrænsninger i undersøgelser vedrørende dette område. Mange undersøgelser er blevet hæmmet af en række iboende metodiske problemer. Disse omfatter manglende baseline-vurdering, mangel på et longitudinelt design og manglende kontrol for fysiske og psykosociale forstyrrende faktorer såsom hormonelle faktorer, depression, angst, træthed og uddannelsesniveau. Desuden har undersøgelser også afveget betydeligt med hensyn til regimer og modtagne doser af kemoterapi, tidligere eksponering for antihormonbehandling og længden af ​​tiden efter behandling. Derudover er en begrænsning af flere undersøgelser manglen på evalueringer af kognitiv funktion før behandling. Dette er især problematisk, fordi det gør det umuligt at afgøre, om der var mangler før behandlingen, eller at opdage ændringer fra baseline. Tidspunktet for vurdering af kognitiv funktion efter afslutningen af ​​terapien var heller ikke ensartet. De fleste undersøgelser manglede ikke-behandlede sammenligningsgrupper og kunne ikke måle potentielle moderatorer af kognitiv funktion. Adskillige undersøgelser formåede ikke at inkludere en omfattende vurdering af de mange områder af kognitiv funktion og beroede lejlighedsvis på brugen af ​​et selvrapporteringsspørgeskema. Det er vigtigt, at kognitive undersøgelser i den asiatiske befolkning har været stærkt begrænsede. Visse biologiske veje, genetiske polymorfismer og epigenetiske ændringer kan kun føre til ændringer i kognitiv funktion hos en undergruppe af mennesker, der er udsat for kemoterapi. For eksempel er flere genetiske polymorfier af multilægemiddelresistens 1 (MDR1) blevet identificeret, som kan påvirke P-glycoprotein (P-gp) funktion, en af ​​de mest undersøgte polymorfier er C3435T i exon26.P-gp, som er til stede i blodhjernen barriere påvirker mængden af ​​lægemiddeloptagelse i hjernen ved aktivt at transportere dem ud af cellerne. Polymorfier forbundet med lavere ekspression eller funktionalitet af P-gp kan forårsage øget sårbarhed over for kemoterapi-inducerede kognitive ændringer. Oxidativt stress er den hyppigste årsag til DNA-skader i neuronale celler og har været forbundet med forskellige neurodegenerative sygdomme, herunder Alzheimers og Parkinsons sygdom. DNA-skader og reparationssystemer er blevet forbundet med neurodegeneration såsom i ataxia telengectasia og xeroderma pigmentosum. Hidtil er forholdet mellem kognitive funktioner og niveauet af DNA-skader efter kemoterapi ikke blevet undersøgt godt. Som nævnt har visse undersøgelser påvist højere end forventet rater af kognitiv svækkelse før kemoterapi. Derudover er der fundet højere niveauer af oxidativ DNA-skade hos kvinder med brystkræft. Disse data er i overensstemmelse med forskning, der forbinder visse DNA-reparationspolymorfismer med en nedsat DNA-reparationskapacitet og dermed en øget kræftrisiko. Derfor kan ændringer i kognitiv funktion efter kemoterapi evalueres i sammenhæng med genetiske faktorer, der øger kræftrisikoen, men også øger risikoen for kognitiv dysfunktion forud for behandling. Visse polymorfismer i base-excisionsvejen kan også være værd at studere på grund af deres betydning for modulering af oxidativ stress og cancerrisiko. Cytokiner spiller en rolle i centralnervesystemets funktion, herunder modulering af neuronal og gliacellefunktion, neural reparation og metabolisme af dopamin og serotonin, som er vigtige neurotransmittere for kognition. Longitudinelle undersøgelser af interferon-a og IL2 i cancerpopulationer har vist fald i kognitiv ydeevne, især inden for områderne informationsbehandlingshastighed, eksekutiv funktion, rumlig evne og reaktionstid. Både kemoterapi og vedvarende træthed er blevet forbundet med øgede cytokinniveauer. Genetisk polymorfismer er blevet identificeret, som påvirker cytokinaktivitet og er forbundet med Alzheimers sygdom og depression. Indtil videre er forholdet mellem disse polymorfismer og kemoterapi-inducerede kognitive ændringer dog ikke blevet undersøgt godt. Catechol-O-methyltransferase (COMT) valin-genotypen er blevet forbundet med kemoterapi-relateret kognitiv svækkelse hos brystkræftoverlevere og er værd at undersøge yderligere. Kemoterapi i musemodeller har også vist sig at reducere hippocampus celleproliferation, øge histonacetylering og mindske histondeacetylaseaktivitet. Derfor ville det derfor være relevant at studere de særlige kandidatmekanismer, som sandsynligvis vil påvirke kognitive ændringer hos visse modtagelige individer. Inkludering af vurderinger af forstyrrende faktorer, som kan spille en rolle i at påvirke kognitiv funktion, er afgørende. Fan et al rapporterede i deres undersøgelse, at træthed, menopausale symptomer og kognitiv var vigtige bivirkninger af kemoterapi, som forbedredes hos de fleste patienter over en periode på 1-2 år. Til sammenligning havde hormonbehandling minimal indvirkning på dem. Men selv med brugen af ​​stadig mere sofistikerede præstationsbaserede vurderinger, savnes subtile forskelle ofte sammen med uklarheden af ​​de neurale kredsløb og strukturer, der ligger til grund for de kognitive ændringer. Af denne grund har neuro-billeddannelsesværktøjer opnået fordele, fordi de giver mulighed for at undersøge virkningerne af kemoterapi på hjerne og kognition. Sådanne undersøgelser har imidlertid været meget begrænsede på området, og derfor er der behov for yderligere undersøgelser af hjernebilleddannelse. MR er opstået som en ikke-invasiv metode med potentiale til at producere billeder i høj opløsning og kontrast af hjernen. Ud fra de anatomiske fund var adjuverende kemoterapi forbundet med langvarig skade på hvid substans og også skade på grå substans med tilhørende funktionelle mangler. En tidlig undersøgelse af Inagaki et al. Sammenligning af 51 adjuverende kemoterapi-behandlede brystkræftpatienter med 55 patienter, der ikke modtog kemoterapi, viste, at kemoterapipatienter havde mindre mængder på nøgleområder involveret i kognitiv behandling. Patienterne viste en stærk positiv sammenhæng mellem volumentab og ydeevne på WMSR (Wechsler Memory Scale Revised) testen af ​​opmærksomhed og hukommelse. En alvorlig svaghed ved denne undersøgelse var den manglende overvejelse af effekten af ​​adjuverende endokrin terapi og manglen på prækemoterapi-baselinevurdering. Kun tre undersøgelser til dato har undersøgt integriteten af ​​hvide stof-kanaler og strukturel forbindelse ved hjælp af diffusion tensor imaging (DTI).Resultater afslørede strukturelle neurale ændringer over tid såvel som indikerede regionsspecifikke forskelle, der er iboende for de fleste af de kognitive mangler. Corpus callosum, et område, der er vigtigt for kommunikation mellem halvkugler, udviste reduceret hvid substans integritet, hvilket kan forklare den reducerede behandlingshastighed rapporteret i kemoterapien -behandlede patienter. Effekten af ​​endokrin behandling blev ikke taget i betragtning i analysen, hvilket giver en ulempe for korrekt fortolkning. En anden undersøgelse viste nedsat fraktionel anisotropi (FA) i frontale og temporale hvide substanser samt øget middeldiffusivitet (MD) i frontal hvid substans. Der blev også set en signifikant sammenhæng mellem FA-scorerne og de neuropsykologiske tests (opmærksomhed og behandlingshastighed) hos de kemoterapibehandlede patienter. Organisation af hvid substans, især i frontale, parietale og occipitale hvide substans kanaler, blev negativt påvirket af kemoterapi, og dette korrelerede stærkt med kognitiv funktionsscore. Dette tyder på, at mikrostrukturelle ændringer eller abnormiteter i hvidt stof kan ligge til grund for rapporterede kognitive dysfunktioner fundet hos kemoterapibehandlede cancerpatienter, især at cerebral hvid substans er sårbar over for neurotoksiner. vurderet neurale ændringer hos kemoterapibehandlede cancerpatienter. Kombination af den anatomiske/strukturelle vurdering med funktionelle billeddannelsesteknikker giver et bredere evalueringsvindue til de funktionelle ændringer forbundet med sådanne kognitive mangler. For at forstå de underliggende funktionelle ændringer forbundet med dårlig eksekutiv funktion og bearbejdning hos kemoterapipatienter var en undersøgelse af Saykin et al. en af ​​de første til at inkorporere arbejdshukommelsesvurderinger med funktionelle MR-udlæsninger. Dette var en af ​​de første prospektive longitudinelle undersøgelser, der sammenlignede før- og efterbehandling på en arbejdshukommelse N-ryg opgave. Selvom forfatterne ikke rapporterede gruppeforskelle i opgaveudførelse med den forventede hovedeffekt af arbejdshukommelsesbelastning på ydeevne ved baseline, viste patienter vurderet en måned efter kemoterapi øget aktivering i posterior frontale og parietale regioner sammenlignet med kontroller med mindre bilateral aktivitet i mere anterior frontale regioner. Denne undersøgelse illustrerer, at de kognitive ændringer forbundet med kemoterapi kan være for subtile til pålideligt at blive opdaget med standard neuropsykologiske vurderinger og understreger vigtigheden af ​​og potentialet for at bruge funktionel MR til at belyse underliggende neurobiologiske ændringer. Interessant nok, mens man undersøger deklarativ hukommelse hos 14 brystkræftpatienter tre år efter kemoterapi viste patienter mindre aktivitet i bilateral frontal gyri og postcentral gyrus med større aktivering i parahippocampal, bilateral cerebellum, cingulate og precuneus, mens de udviste normal kognitiv vurdering og cortisolniveauer (et mål for nød) sammenlignet med kontrol. Den øgede aktivering i flere hjerneområder sammenlignet med kontroller indikerer, at patienter krævede større og mere global neural indsats end kontroller, når de forsøgte at genkalde opgaveinformation. Mere interessant viste denne undersøgelse, at typen af ​​kemoterapibehandling bidrog til differentielle patienters verbale hukommelsessvækkelse; CMF-behandlede patienter viste lavere præfrontal cortex-aktivitet under kodning sammenlignet med patienter på adriamycin/cyclophosphamid/taxol-kuren. Dette understreger virkelig vigtigheden af ​​at skelne mellem forskellige typer kemoterapibehandling. Selvom funktionel MR er guldstandarden for evaluering af hjernefunktion, er det et indirekte mål, og funktionelle udlæsninger repræsenterer ikke de underliggende involverede neuronale mekanismer. Andre metoder er blevet undersøgt for at vurdere ren hjerneaktivitet og mere direkte detektere den underliggende mekanisme for kognitiv dysfunktion hos kemoterapipatienter. Kun to PET (Positron Emission Tomography) billeddannelsesundersøgelser er blevet udført til dato. En nylig undersøgelse blev udført i 5 år efter kemoterapi patienter. Patienterne udviste lavere hvilemetabolisme i frontal cortex og basalganglier. En stor ulempe ved denne undersøgelse var manglen på baseline-vurdering og den uhomogene undersøgelsesgruppe, hvor otte af patienterne var i tamoxifen-behandling. Endnu et PET/CT-studie til vurdering af hjernemetabolisme efter kemoterapi hos 128 patienter er stadig i gang. Resultater fra mange af disse undersøgelser skal tolkes med varsomhed, da der har været forskellige begrænsninger i undersøgelser, der vedrører dette område. Mange undersøgelser er blevet hæmmet af en række iboende metodiske problemer. Disse omfatter manglende baseline-vurdering, mangel på et longitudinelt design og manglende kontrol for fysiske og psykosociale forstyrrende faktorer såsom hormonelle faktorer, depression, angst, træthed og uddannelsesniveau. Desuden har undersøgelser også afveget betydeligt med hensyn til regimer og doser af kemoterapi modtaget, tidligere eksponering for anti-hormonal terapi og længden af ​​tid efter behandling. Derudover er en begrænsning ved flere undersøgelser manglen på forudgående evalueringer af kognitiv funktion. Dette er især problematisk, fordi det gør det umuligt at afgøre, om der var mangler før behandlingen eller at opdage ændringer fra baseline. Tidspunktet for vurdering af kognitiv funktion efter afslutningen af ​​terapien var heller ikke ensartet. De fleste undersøgelser manglede ikke-behandlede sammenligningsgrupper og kunne ikke måle potentielle moderatorer af kognitiv funktion. Adskillige undersøgelser formåede ikke at inkludere en omfattende vurdering af de mange områder af kognitiv funktion og beroede lejlighedsvis på brugen af ​​et selvrapporteringsspørgeskema. Det er vigtigt, at kognitive undersøgelser i den asiatiske befolkning har været stærkt begrænsede. Under hensyntagen til disse mangler designede vi en undersøgelse, der skulle minimere skævheder nævnt ovenfor. Den anvendte kemoterapikur vil være begrænset til den for antracykliner og taxaner; specifikt vil vi bruge patienter, der får doxorubicin/cyclophosphamid (AC) i 4 cyklusser efterfulgt af ugentlig paclitaxel i 12 cykler i henhold til adjuverende brystkræftundersøgelse af Sparano et al., da dette er den kemoterapi-kur, der oftest anvendes i vores afdeling. Desuden vil vi have en baseline forbehandlingsvurdering for både CANTAB og billeddiagnostiske vurderinger, et longitudinelt studiedesign og en mere ensartet evaluering, der tager 6 måneder og et år efter kemoterapi eller efter påbegyndelse af et års antihormonbehandling som et snit -off point for CANTAB og billeddannelsesvurderinger. Vi vil også forsøge at minimere skævheder ved at analysere konfoundere såsom angst, depression og hormonelle udsving ved hjælp af spørgeskemaer og også rekruttere en kontrolgruppe af raske forsøgspersoner med lignende alder, køn og social baggrund.