Um estudo prospectivo sobre o efeito da terapia adjuvante sistêmica na função cognitiva e cerebral de pacientes com câncer de mama

O câncer de mama é o câncer mais comum entre as mulheres em todo o mundo, com um risco vitalício de 7-8% em mulheres e taxas de incidência variando de 19,3-89,7 por 100.000 mulheres em países em desenvolvimento e desenvolvidos. Estima-se que mais de 1.383.500 casos de câncer de mama invasivo sejam diagnosticados em todo o mundo, e aproximadamente 1.490 mulheres foram diagnosticadas com câncer de mama em Cingapura a cada ano. No entanto, as taxas de mortalidade são menores em 6-19 por 100.000 mulheres por causa da sobrevivência mais favorável do câncer de mama em regiões desenvolvidas de alta incidência. Na China do Sudeste Asiático, a sobrevida global em 5 anos é de cerca de 75,8%, embora menor para indianos e malaios em 68% e 58,5%, respectivamente. Esses resultados de melhoria são em grande parte devido à detecção precoce e à disponibilidade de opções de tratamento mais bem-sucedidas. Com o aumento da prevalência desta doença e melhorando a sobrevida, os efeitos a longo prazo das opções de tratamento atuais estão se tornando cada vez mais questões de sobrevivência. Uma meta-análise precoce do Early Breast Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), relatou que a quimioterapia adjuvante produz uma sobrevida absoluta de 10 anos melhora de 7-11% para aqueles < 50 anos de idade, e 2-3% para aqueles com idade entre 50-69 anos. Esse benefício foi confirmado mais recentemente por uma atualização que relatou que os ensaios de quimioterapia adjuvante demonstraram reduções de recorrência e mortalidade em comparação com os ensaios sem quimioterapia. Portanto, a quimioterapia continua sendo uma estratégia importante no cenário adjuvante. No entanto, vários estudos relataram função cognitiva reduzida em uma proporção de pacientes com câncer de mama recebendo quimioterapia, também conhecido como efeito "chemobrain". Nesses pacientes, foram relatados prejuízos cognitivos que vão desde déficits de memória, atenção, concentração, funcionamento executivo e psicomotor até déficits em quase todos os domínios cognitivos. Outros estudos, no entanto, contestaram essa associação e, portanto, ainda não está claro se o comprometimento cognitivo é de fato um risco potencial do tratamento sistêmico. Existem vários regimes de quimioterapia adjuvante diferentes que compreendem antraciclinas e/ou taxanos em vários regimes. Um regime adjuvante utilizando paclitaxel semanal após doxorrubicina/ciclofosfamida padrão demonstrou melhorar a sobrevida global e livre de doença em relação a taxanos de 3 semanas administrados após o mesmo regime padrão baseado em antraciclina. regime de quimioterapia adjuvante. A terapia anti-hormonal tornou-se um esteio no tratamento adjuvante de pacientes positivos para receptores hormonais. Tamoxifeno por 5 anos reduz as taxas de recorrência ao longo dos primeiros 10 anos (RR 0,53 durante os anos 0-4 e RR 0,68 [0,06] durante os anos 5-9 [ambos 2p<0,00001]; e mortalidade por câncer de mama em cerca de um terço ao longo dos primeiros 15 anos. Além disso, foi relatado que o uso de inibidores de aromatase (AIs) em cânceres de mama pós-menopausa conferem uma diminuição significativa de 2,9% na recorrência em comparação com o tamoxifeno (9,6% para AI v 12,6% para tamoxifeno; 2P <0,00001) e uma redução absoluta não significativa de 1,1% na mortalidade por câncer de mama (4,8% para AI v 5,9% para tamoxifeno; 2P = 0,1) em uma meta-análise recente de Dowsett et al. Em comparação com a quimioterapia, há uma relativa escassez de dados referentes a alterações cognitivas induzidas pela terapia endócrina. No entanto, existem vários estudos pertinentes que examinam conjuntos de dados dentro do contexto mais amplo de grandes ensaios multicêntricos pré-existentes de terapia hormonal adjuvante adjuvante, descritos abaixo. pode persistir por anos e pode prejudicar as habilidades de tomada de decisão e interromper a capacidade das mulheres de cumprir as responsabilidades familiares, profissionais e comunitárias. A magnitude desses déficits pode ser moderada por depressão, ansiedade, fadiga, medicamentos concomitantes, genética, educação, inteligência e menopausa. Estudos associando alterações cognitivas com quimioterapia foram relatados desde meados dos anos 1970; mas a pesquisa sistemática não surgiu até meados dos anos 1990 até o início dos anos 2000. dos quais é ilustrado por um estudo de Wefel et al. Este foi um dos primeiros estudos longitudinais prospectivos comparando medidas cognitivas pré e pós-tratamento. Embora não houvesse diferenças médias entre pacientes que receberam quimioterapia com 5-fluorouracil/doxorrubicina/ciclofosfamida (FAC) e controles normais, análises intraindividuais em pacientes demonstraram um declínio cognitivo de 61% para aprendizado, atenção e velocidade de processamento. Sem uma avaliação inicial, 46% dos pacientes que tiveram escores pós-tratamento normais não teriam suas deficiências cognitivas, destacando que as disfunções cognitivas podem ser sutis e pequenas diferenças podem ser clinicamente significativas. Além disso, embora alterações cognitivas agudas durante a quimioterapia sejam comuns, as alterações cognitivas pós-tratamento de longo prazo parecem persistir em apenas 17-34% dos sobreviventes de câncer. Vários estudos longitudinais adicionais desde então avaliaram o câncer ou dificuldades cognitivas relacionadas ao tratamento usando neuropsicológicos padrão avaliações. Cerca de 12-82% dos pacientes detectaram alterações cognitivas nos domínios da função executiva, memória, velocidade psicomotora e atenção, sendo estas as medidas mais frequentemente afetadas. Esses estudos usaram uma variedade de ferramentas de avaliação cognitiva e grupos de controle, diferentes regimes de tratamento e vários pontos de tempo de teste. Um estudo comparando pacientes com câncer de mama, a maioria dos quais foi exposta a quimioterapia adjuvante com antraciclina e/ou taxano, com pacientes com câncer de mama quimioterápicos ou controles saudáveis, relatou os maiores déficits na velocidade de processamento e domínios de habilidade verbal para a quimioterapia. grupo exposto. Portanto, são necessárias pesquisas para examinar os fatores que contribuem para um declínio e, posteriormente, uma deficiência duradoura. De interesse, foram detectados déficits cognitivos em pacientes com câncer antes da quimioterapia em vários estudos. Por exemplo, Wefel et al descreveram 33% das mulheres na coorte atual exibindo comprometimento cognitivo mesmo antes da terapia sistêmica. Outro estudo relatou um comprometimento de 23% na cognição antes da quimioterapia adjuvante para câncer de mama. ansiedade ou depressão, ou a outros fatores, como diferentes níveis socioeconômicos, educacionais ou cognitivos intrínsecos. A pesquisa é necessária para olhar para os fatores que contribuem para um declínio e, posteriormente, uma deficiência duradoura. Esses dados também sugerem que as alterações cognitivas associadas à terapia sistêmica precisam ser examinadas dentro do contexto mais amplo de fatores de risco e processos biológicos associados ao desenvolvimento do câncer. A inclusão de avaliações de fatores de confusão que podem desempenhar um papel na influência da função cognitiva é vital. Fan et al em seu estudo relataram que fadiga, sintomas da menopausa e cognitivos foram efeitos adversos importantes da quimioterapia que melhoraram na maioria dos pacientes em um período de 1-2 anos. Em comparação, a terapia hormonal teve um impacto mínimo sobre eles. Déficits cognitivos autopercebidos podem não refletir pontuações de testes objetivos e, portanto, é interessante avaliar. Em um estudo de base populacional na Dinamarca composto por mulheres com menos de 60 anos de idade que receberam quimioterapia adjuvante à base de antraciclina ou tamoxifeno em comparação com controles saudáveis, foi demonstrado que os pacientes tinham até 3 vezes mais chances do que os controles saudáveis ​​de se classificarem como deficientes cognitivos aos 6 meses, embora os testes neuropsicológicos não revelassem nenhum padrão evidente ou consistente de alteração cognitiva em nenhum dos grupos de pacientes. embora o foco nos inibidores da aromatase tenha aumentado nos últimos anos. Um subestudo (denominado estudo CoSTAR) reuniu indivíduos do pré-existente National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) randomizando mulheres = 35 anos com risco aumentado de câncer de mama pela avaliação do modelo Gail para tamoxifeno ou raloxifeno. O subestudo exigiu que as mulheres realizassem uma bateria de testes padronizados de 83 minutos abrangendo vários domínios. Os resultados nos testes cognitivos foram semelhantes em ambos os grupos. No histórico NSABP Breast Cancer Prevention Trial (P-1), que incluiu 13.388 mulheres com risco aumentado de câncer de mama, o tratamento com 5 anos de tamoxifeno resultou em uma redução do risco de câncer de mama em 49% em relação ao placebo. Um relatório separado documentou os resultados de a avaliação P-1 Symptom Checklist abrangendo alguns domínios de autorrelato abrangendo cognição, dor musculoesquelética, sintomas vasomotores, náuseas, problemas sexuais, problemas de bexiga, imagem corporal e sintomas vaginais. A avaliação cognitiva incluiu questões relacionadas à concentração, esquecimento, evitação de assuntos sociais e tendência a acidentes. Houve pouca diferença na disfunção cognitiva entre os grupos. Notavelmente, para esses 2 estudos, a avaliação foi realizada durante o período de terapia ativa. Para abordar esta questão, um estudo de Paganini-Hill et al em um estudo de caso-controle de base populacional examinou 1.163 mulheres entre 55-75 anos de idade diagnosticadas com câncer de mama primário.Usuárias anteriores de tamoxifeno foram classificadas como usuárias de curto prazo (<4 anos) ou usuários de longo prazo (=6 anos) e foram comparados com nunca usuários. As mulheres que usaram tamoxifeno por 4-5 anos tiveram mais problemas de memória relatados a seus médicos em comparação com as que nunca usaram (3,8% vs 1,5%, p=0,04), especialmente para mulheres que atualmente usam tamoxifeno. No entanto, não foram observadas diferenças entre os que nunca usaram e os que já usaram, sugerindo sequelas limitadas a longo prazo.Mesmo entre a população na pré-menopausa em uso de tamoxifeno, velocidades de processamento significativamente menores que pareciam interferir no funcionamento executivo foram relatadas em um estudo transversal comparando mulheres em tratamento adjuvante com tamoxifeno com controles saudáveis. Dados clínicos sobre os efeitos dos inibidores da aromatase na função cognitiva estão surgindo . O maior conjunto de dados vem do Estudo Internacional de Intervenção da Mama II (IBIS II), que estuda mulheres na pós-menopausa com risco aumentado de câncer de mama recebendo anastrozol ou placebo por 5 anos, sendo os testes realizados aos 0, 6 e 24 meses. Não foram detectadas diferenças na função cognitiva entre os 2 grupos. No entanto, o teste neurocognitivo foi feito durante o período de tratamento, como em outros estudos previamente descritos e em uma população hipoestrogênica na pós-menopausa. Como tal, os efeitos dos AIs poderiam ter sido atenuados. Em um subestudo do estudo Anastrazole, Tamoxifen and Combined (ATAC) que recrutou pacientes com câncer de mama localizado para tamoxifeno, anastrozol ou terapia combinada adjuvante, 94 pacientes do estudo ATAC foram comparados a 35 controles sem câncer. O tempo médio de estudo foi de 36 meses. O grupo de pacientes foi significativamente prejudicado em comparação com o grupo de controle em medidas de memória verbal (p = 0,026) e velocidade de processamento (p = 0,032). Comparações entre anastrozol e tamoxifeno foram feitas em um estudo transversal e longitudinal, ambos os quais demonstraram que o grupo exposto ao anastrozol apresentou piores prejuízos cognitivos. Houve pior aprendizagem verbal e visual e memória no estudo de Bender et al,44 enquanto estudo longitudinal prospectivo mostrou um aumento de nove vezes e cinco vezes no risco de declínio cognitivo nos grupos de anastrozol e tamoxifeno, respectivamente, em relação aos controles saudáveis; os domínios mais comumente afetados são a velocidade de processamento e a memória verbal. Um subestudo neuropsicológico foi realizado a partir do estudo principal Tamoxifen and Exemestane Multinational (TEAM) que randomizou pacientes para exemestano adjuvante por 5 anos ou tamoxifeno adjuvante por 2,5-3 anos seguido de exemestano por 2-2,5 anos. A avaliação neuropsicológica foi realizada pré-terapia endócrina e após um ano de tratamento, e incluiu 80 usuários de tamoxifeno e 99 usuários de exemestano. Curiosamente, os usuários de exemestano não tiveram desempenho estatisticamente pior do que os controles saudáveis ​​em qualquer domínio cognitivo, mas os usuários de tamoxifeno tiveram memória verbal e função executiva significativamente piores em comparação aos controles saudáveis ​​e velocidade de processamento de informações significativamente pior em comparação aos usuários de exemestano. No entanto, postulou-se que as propriedades levemente androgênicas do exemestano podem, em última análise, preservar a cognição. letrozol seguido de tamoxifeno ou vice-versa revelou que mulheres que tomaram letrozol no 5º ano tiveram melhor função cognitiva geral do que aquelas que tomaram tamoxifeno (p=0,04). Uma melhora significativa na função cognitiva composta para ambos os grupos foi observada nos anos 5-6 quando o tratamento foi cessado. Em resumo, com relação aos IAs, um maior declínio cognitivo foi observado com anastrozol em comparação com o tamoxifeno, enquanto um declínio menor é observado com exemestano e letrozol. Estudos maiores são claramente necessários para validar esses achados. Os resultados de muitos desses estudos precisam ser interpretados com cautela, pois houve várias limitações nos estudos pertencentes a esse campo. Muitos estudos têm sido prejudicados por uma variedade de problemas metodológicos inerentes. Estes incluem falta de uma avaliação inicial, falta de um desenho longitudinal e falha no controle de fatores de confusão físicos e psicossociais, como fatores hormonais, depressão, ansiedade, fadiga e nível educacional. Além disso, os estudos também diferiram consideravelmente em relação aos regimes e doses de quimioterapia recebidas, exposição prévia à terapia anti-hormonal e tempo pós-tratamento. Além disso, uma limitação de vários estudos é a falta de avaliações pré-tratamento da função cognitiva. Isso é especialmente problemático porque torna impossível determinar se os déficits estavam presentes antes do tratamento ou detectar alterações desde o início. O momento da avaliação da função cognitiva após a conclusão da terapia também não foi uniforme. A maioria dos estudos carecia de grupos de comparação não tratados e falhou em medir potenciais moderadores da função cognitiva. Vários estudos falharam em incluir uma avaliação abrangente dos múltiplos domínios da função cognitiva e, ocasionalmente, basearam-se no uso de um questionário de autorrelato. É importante ressaltar que os estudos cognitivos na população asiática foram extremamente limitados. Certas vias biológicas, polimorfismos genéticos e alterações epigenéticas podem levar a alterações no funcionamento cognitivo em apenas um subgrupo de pessoas expostas à quimioterapia. Por exemplo, foram identificados vários polimorfismos genéticos de multirresistência 1 (MDR1) que podem influenciar a função da glicoproteína P (P-gp), sendo um dos polimorfismos mais estudados o C3435T no exon26.P-gp que está presente no sangue cerebral A barreira afeta a quantidade de absorção de drogas no cérebro, transportando-as ativamente para fora das células. Polimorfismos associados com menor expressão ou funcionalidade da P-gp podem causar maior vulnerabilidade a alterações cognitivas induzidas pela quimioterapia. O estresse oxidativo é a causa mais frequente de dano ao DNA em células neuronais e tem sido associado a várias doenças neurodegenerativas, incluindo Alzheimer e Parkinson. Os danos no DNA e os sistemas de reparo têm sido associados à neurodegeneração, como na ataxia telengectasia e no xeroderma pigmentoso. Até agora, a relação das funções cognitivas com o nível de dano ao DNA pós-quimioterapia não foi bem estudada. Conforme mencionado, alguns estudos detectaram taxas mais altas do que o esperado de comprometimento cognitivo pré-quimioterapia. Além disso, níveis mais altos de danos oxidativos ao DNA foram encontrados em mulheres com câncer de mama. Esses dados são consistentes com pesquisas que relacionam certos polimorfismos de reparo do DNA com uma capacidade reduzida de reparo do DNA e, portanto, um risco aumentado de câncer. Portanto, as alterações na função cognitiva após a quimioterapia podem ser avaliadas no contexto de fatores genéticos que aumentam o risco de câncer, mas também aumentam o risco de disfunção cognitiva antes do tratamento. Certos polimorfismos na via de excisão de base também podem valer a pena estudar devido à sua importância na modulação do estresse oxidativo e do risco de câncer. As citocinas desempenham um papel na função do sistema nervoso central, incluindo a modulação do funcionamento das células neuronais e gliais, reparo neural e metabolismo da dopamina e serotonina, que são neurotransmissores importantes para a cognição. Estudos longitudinais de interferon-a e IL2 em populações de câncer mostraram decréscimos no desempenho cognitivo, particularmente nos domínios da velocidade de processamento de informações, função executiva, habilidade espacial e tempo de reação.Tanto a quimioterapia quanto a fadiga persistente foram associadas ao aumento dos níveis de citocinas.Genética foram identificados polimorfismos que influenciam a atividade das citocinas e estão associados à doença de Alzheimer e à depressão. No entanto, até agora, as relações entre esses polimorfismos e as alterações cognitivas induzidas pela quimioterapia não foram bem estudadas. O genótipo valina catecol-O-metiltransferase (COMT) tem sido associado ao comprometimento cognitivo relacionado à quimioterapia em sobreviventes de câncer de mama e merece um estudo mais aprofundado. A quimioterapia em modelos de camundongos também demonstrou diminuir a proliferação de células do hipocampo, aumentar a acetilação das histonas e diminuir a atividade da histona desacetilase. Portanto, seria relevante estudar os mecanismos candidatos específicos que provavelmente influenciam as mudanças cognitivas em certos indivíduos suscetíveis. A inclusão de avaliações de fatores de confusão que podem desempenhar um papel na influência da função cognitiva é vital. Fan et al em seu estudo relataram que fadiga, sintomas da menopausa e cognitivos foram efeitos adversos importantes da quimioterapia que melhoraram na maioria dos pacientes em um período de 1-2 anos. Em comparação, a terapia hormonal teve um impacto mínimo sobre eles. Mas, mesmo com o uso de avaliações cada vez mais sofisticadas com base no desempenho, diferenças sutis muitas vezes são perdidas junto com a obscuridade dos circuitos neurais e estruturas subjacentes às mudanças cognitivas. Por esse motivo, as ferramentas de neuroimagem ganharam vantagem porque oferecem a oportunidade de examinar os efeitos da quimioterapia no cérebro e na cognição. No entanto, tais estudos têm sido muito limitados no campo e, portanto, a necessidade de mais estudos de imagem cerebral. A ressonância magnética surgiu como um método não invasivo com potencial para produzir imagens de alta resolução e contraste do cérebro. A partir dos achados anatômicos, a quimioterapia adjuvante foi associada a lesões de longo prazo na substância branca e também danos à substância cinzenta com déficits funcionais associados. Um estudo inicial de Inagaki et al. comparando 51 pacientes com câncer de mama tratados com quimioterapia adjuvante com 55 pacientes que não receberam quimioterapia, mostrou que os pacientes com quimioterapia tinham volumes menores em áreas-chave envolvidas no processamento cognitivo. Os pacientes mostraram uma forte correlação positiva entre perda de volume e desempenho no teste WMSR (Wechsler Memory Scale Revised) de atenção e memória. Uma deficiência grave deste estudo foi a falha em considerar o efeito da terapia endócrina adjuvante e a falta de avaliação inicial pré-quimioterapia. Até o momento, apenas três estudos investigaram a integridade dos tratos de substância branca e a conectividade estrutural usando imagens de tensor de difusão (DTI).Os resultados revelaram alterações neurais estruturais ao longo do tempo, bem como indicaram diferenças específicas de região inerentes à maioria dos déficits cognitivos. pacientes tratados. O efeito do tratamento endócrino não foi considerado na análise, o que dificulta a interpretação adequada. Outro estudo mostrou diminuição da Anisotropia Fracionada (AF) nos tratos da substância branca frontal e temporal, bem como aumento da Difusividade Média (MD) na substância branca frontal. Uma correlação significativa também foi observada entre os escores de FA e os testes neuropsicológicos (atenção e velocidade de processamento) nos pacientes tratados com quimioterapia. A organização da substância branca, particularmente nos tratos da substância branca frontal, parietal e occipital, foi impactada negativamente pela quimioterapia e isso se correlacionou fortemente com os escores de funcionamento cognitivo. Isso sugere que alterações ou anormalidades microestruturais da substância branca podem estar por trás de disfunções cognitivas relatadas encontradas em pacientes com câncer tratados com quimioterapia, especialmente que a substância branca cerebral é vulnerável a neurotoxinas. Além do pequeno número de estudos de imagem estrutural, um número limitado de estudos de imagem funcional tem avaliaram alterações neurais em pacientes com câncer tratados com quimioterapia. A combinação da avaliação anatômica/estrutural com técnicas de imagem funcional fornece uma janela mais ampla de avaliação para as alterações funcionais associadas a tais déficits cognitivos. Para compreender as alterações funcionais subjacentes associadas à função executiva e ao processamento deficientes em pacientes de quimioterapia, um estudo de Saykin et al foi um dos primeiros a incorporar avaliações de memória de trabalho com leituras de ressonância magnética funcional. Este foi um dos primeiros estudos longitudinais prospectivos comparando pré e pós-tratamento em uma tarefa N-back de memória de trabalho. Embora os autores não tenham relatado diferenças de grupo no desempenho da tarefa com o efeito principal esperado da carga de memória de trabalho no desempenho na linha de base, os pacientes avaliados um mês após a quimioterapia mostraram ativação aumentada nas regiões frontal posterior e parietal em comparação com controles com menos atividade bilateral nas regiões mais anteriores regiões frontais. Este estudo ilustra que as alterações cognitivas associadas à quimioterapia podem ser muito sutis para serem detectadas de forma confiável com avaliações neuropsicológicas padrão e enfatizam a importância e o potencial do uso da ressonância magnética funcional para elucidar alterações neurobiológicas subjacentes. Curiosamente, ao investigar a memória declarativa em 14 pacientes com câncer de mama três anos após a quimioterapia, os pacientes mostraram menos atividade no giro frontal bilateral e giro pós-central com maior ativação no para-hipocampal, cerebelo bilateral, cíngulo e pré-cúneo enquanto exibiam avaliação cognitiva normal e níveis de cortisol (uma medida de angústia) em comparação com o controle. O aumento da ativação em várias áreas do cérebro em comparação com os controles indica que os pacientes exigiram um esforço neural maior e mais global do que os controles ao tentar recordar as informações da tarefa. Mais interessante, este estudo mostrou que o tipo de regime de quimioterapia contribuiu para deficiências diferenciais de memória verbal do paciente; Os pacientes tratados com CMF apresentaram menor atividade do córtex pré-frontal durante a codificação em comparação com os pacientes no regime de adriamicina/ciclofosfamida/taxol. Isso realmente destaca a importância de distinguir entre diferentes tipos de tratamento quimioterápico. Embora a ressonância magnética funcional seja o padrão-ouro para avaliação da função cerebral, é uma medida indireta e as leituras funcionais não representam os mecanismos neuronais subjacentes envolvidos. Outros métodos foram investigados para avaliar a mera atividade cerebral e detectar mais diretamente o mecanismo subjacente da disfunção cognitiva em pacientes em quimioterapia. Apenas dois estudos de imagem PET (tomografia por emissão de pósitrons) foram realizados até o momento. Um estudo recente foi conduzido em pacientes 5 anos após a quimioterapia. Os pacientes exibiram menor metabolismo de repouso no córtex frontal e nos gânglios da base. Uma grande desvantagem deste estudo foi a falta de avaliação inicial e o grupo de estudo não homogêneo, onde oito dos pacientes estavam em tratamento com tamoxifeno. Outro estudo PET/CT para avaliar o metabolismo cerebral após a quimioterapia em 128 pacientes ainda está em andamento.Resultados de muitos deles estudos precisam ser interpretados com cautela, pois houve várias limitações em estudos pertencentes a este campo. Muitos estudos têm sido prejudicados por uma variedade de problemas metodológicos inerentes. Estes incluem a falta de uma avaliação inicial, falta de um desenho longitudinal e falha no controle de fatores de confusão físicos e psicossociais, como fatores hormonais, depressão, ansiedade, fadiga e nível educacional. Além disso, os estudos também diferiram consideravelmente com relação aos regimes e doses de quimioterapia recebidas, exposição prévia à terapia anti-hormonal e tempo pós-tratamento. Além disso, uma limitação de vários estudos é a falta de avaliações pré-tratamento da função cognitiva. Isso é especialmente problemático porque torna impossível determinar se os déficits estavam presentes antes do tratamento ou detectar alterações desde o início. O momento da avaliação da função cognitiva após a conclusão da terapia também não foi uniforme. A maioria dos estudos carecia de grupos de comparação não tratados e falhou em medir potenciais moderadores da função cognitiva. Vários estudos falharam em incluir uma avaliação abrangente dos múltiplos domínios da função cognitiva e, ocasionalmente, basearam-se no uso de um questionário de autorrelato. É importante ressaltar que os estudos cognitivos na população asiática foram extremamente limitados. Levando em consideração essas deficiências, desenhamos um estudo destinado a minimizar os vieses mencionados acima. O esquema quimioterápico utilizado será limitado ao de antraciclinas e taxanos; especificamente, usaremos pacientes que receberam doxorrubicina/ciclofosfamida (AC) por 4 ciclos seguidos de paclitaxel semanal por 12 ciclos de acordo com o estudo de câncer de mama adjuvante de Sparano et al, pois esse é o regime de quimioterapia mais comumente usado em nossa divisão. Além disso, teremos uma avaliação pré-tratamento de linha de base para ambas as avaliações CANTAB e de imagem, um desenho de estudo longitudinal e uma avaliação mais uniforme levando 6 meses e um ano pós-quimioterapia ou após o início de um ano de terapia anti-hormonal como um corte -off point para CANTAB e avaliações de imagem. Também tentaremos minimizar os vieses analisando fatores de confusão como ansiedade, depressão e flutuações hormonais usando questionários e também recrutaremos um grupo controle de indivíduos saudáveis ​​com idade, sexo e origem social semelhantes.