Tuleva tutkimus systeemisen adjuvanttihoidon vaikutuksesta rintasyöpäpotilaiden kognitiiviseen ja aivojen toimintaan

Rintasyöpä on yleisin naisten syöpä maailmanlaajuisesti, ja sen elinikäinen riski on 7–8 prosenttia naisista ja ilmaantuvuus vaihtelee 19,3–89,7 100 000 naista kohti kehitysmaissa ja kehittyneissä maissa. Yli 1 383 500 invasiivista rintasyöpätapausta diagnosoidaan maailmanlaajuisesti, ja noin 1 490 naisella todettiin rintasyöpä Singaporessa vuosittain. Kuolleisuusluvut ovat kuitenkin pienemmät, 6–19 naista 100 000 naista kohti, koska rintasyövän eloonjääminen on suotuisampaa kehittyneillä alueilla, joissa esiintyvyys on korkea. Kaakkois-Aasiassa Kiinassa viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste on noin 75,8 %, vaikka intialaisilla se on alhaisempi, 68 % ja 58,5 %. Nämä paranevat tulokset johtuvat suurelta osin aikaisemmasta havaitsemisesta ja onnistuneempien hoitovaihtoehtojen saatavuudesta. Tämän taudin yleistymisen ja selviytymisen paranemisen myötä nykyisten hoitovaihtoehtojen pitkän aikavälin vaikutuksista tulee yhä enemmän selviytymisongelmia. Early Breast Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) -meta-analyysit raportoivat, että adjuvanttikemoterapia tuottaa absoluuttisen 10 vuoden eloonjäämisajan. parannus 7-11 % alle 50-vuotiailla ja 2-3 % 50-69-vuotiailla. Tämä hyöty vahvistettiin viimeksi päivityksessä, jossa kerrottiin, että adjuvanttikemoterapiatutkimukset osoittivat uusiutumista ja kuolleisuuden vähenemistä verrattuna kemoterapiaa sisältämättömiin tutkimuksiin. Siten kemoterapia on edelleen tärkeä strategia adjuvanttihoidossa. Useat tutkimukset ovat kuitenkin raportoineet heikentyneen kognitiivisen toiminnan osalla kemoterapiaa saavista rintasyöpäpotilaista, joka tunnetaan myös nimellä "kemoaivovaikutus". Näillä potilailla on raportoitu kognitiivisia häiriöitä, jotka vaihtelevat muistin, huomion, keskittymiskyvyn, toimeenpano- ja psykomotorisen toiminnan puutteista lähes kaikkien kognitiivisten alueiden puutteisiin. Muut tutkimukset ovat kuitenkin kiistäneet tämän yhteyden, ja siksi on epäselvää, onko kognitiivinen heikentyminen todellakin mahdollinen systeemisen hoidon riski. On olemassa useita erilaisia ​​adjuvanttikemoterapia-ohjelmia, jotka sisältävät antrasykliinejä ja/tai taksaaneja eri hoito-ohjelmissa. Adjuvanttihoidon, jossa käytetään viikoittain paklitakselia tavanomaisen doksorubisiinin/syklofosfamidin jälkeen, on osoitettu parantavan taudista vapaata ja kokonaiseloonjäämistä verrattuna 3 viikon taksaaneihin, jotka on annettu saman tavanomaisen antrasykliinipohjaisen hoito-ohjelman jälkeen. adjuvanttikemoterapia-ohjelma. Antihormonaalisesta hoidosta on tullut tukipilari hormonireseptoripositiivisten potilaiden adjuvanttihoidossa. Tamoksifeeni 5 vuoden ajan vähentää uusiutumistiheyttä ensimmäisten 10 vuoden aikana (RR 0,53 vuosina 0-4 ja RR 0,68 [0,06] vuosina 5-9 [molemmat 2p<0,00001] ja rintasyöpäkuolleisuutta noin kolmanneksella ensimmäisten 15 vuoden aikana. Lisäksi aromataasi-inhibiittoreiden (AI:iden) käytön postmenopausaalisissa rintasyövissä on raportoitu vähentävän merkittävästi 2,9 %:n uusiutumista tamoksifeeniin verrattuna (9,6 % AI:lla vs. 12,6 % tamoksifeenilla; 2P < 0,00001). ja ei-merkittävä absoluuttinen 1,1 %:n lasku rintasyöpäkuolleisuudessa (4,8 % AI:lla vs. 5,9 % tamoksifeenilla; 2P = 0,1) Dowsettin et al:n äskettäisissä meta-analyyseissä. Kemoterapiaan verrattuna on suhteellisen vähän tietoa endokriinisen hoidon aiheuttamista kognitiivisista muutoksista. Siitä huolimatta on tehty useita asiaankuuluvia tutkimuksia, joissa on tarkasteltu aineistoja laajemmassa yhteydessä olemassa oleviin suuriin monikeskus-adjuvanttihormoniterapiatutkimuksiin, jotka on kuvattu alla. Kasvava määrä kirjallisuutta viittaa siihen, että rintasyövän systeeminen adjuvanttihoito voi liittyä kognitiiviseen heikkenemiseen, mikä voi jatkua vuosia ja heikentää päätöksentekokykyä ja häiritä naisten kykyä täyttää perhe-, ura- ja yhteisövelvoitteita. Näiden puutteiden suuruutta voivat lieventää masennus, ahdistuneisuus, väsymys, samanaikaiset lääkkeet, genetiikka, koulutus, älykkyys. 1970-luvun puolivälistä lähtien on raportoitu kognitiivisia muutoksia yhdistävistä kemoterapiasta lähtien, mutta systemaattista tutkimusta syntyi vasta 1990-luvun puolivälissä ja 2000-luvun alussa. Varhaisia ​​tutkimuksia kuitenkin rajoitti hoitoa edeltävän arvioinnin puute. jota havainnollistaa Wefel et al. tekemä tutkimus. Tämä oli yksi ensimmäisistä prospektiivisistä pitkittäistutkimuksista, joissa verrattiin hoitoa edeltäviä ja hoidon jälkeisiä kognitiivisia toimenpiteitä. Vaikka 5-fluorourasiili/doksorubisiini/syklofosfamidi (FAC) kemoterapiaa (FAC) saaneiden potilaiden ja normaalien kontrollien välillä ei ollut keskimääräisiä eroja, potilaiden sisäiset analyysit osoittivat 61 %:n kognitiivisen heikkenemisen oppimisen, huomion ja käsittelynopeuden suhteen. Ilman lähtötilanteen arviointia 46 %:lla potilaista, joilla oli normaalit hoidon jälkeiset pisteet, kognitiiviset häiriöt jäisivät huomaamatta, mikä korostaa, että kognitiiviset toimintahäiriöt voivat olla hienovaraisia ​​ja pienet erot voivat olla kliinisesti merkittäviä. Lisäksi, vaikka akuutit kognitiiviset muutokset kemoterapian aikana ovat yleisiä, pitkäaikaiset hoidon jälkeiset kognitiiviset muutokset näyttävät jatkuvan vain 17–34 prosentilla syövästä selviytyneistä. Sen jälkeen useissa pitkittäistutkimuksissa on arvioitu syöpää tai hoitoon liittyviä kognitiivisia vaikeuksia käyttämällä tavanomaisia ​​neuropsykologisia ongelmia. Noin 12-82 % potilaista oli havainnut kognitiivisia häiriöitä toimeenpanotoiminnan, muistin, psykomotorisen nopeuden ja tarkkaavaisuuden aloilla, jotka olivat yleisimpiä vaikuttavia toimenpiteitä. Näissä tutkimuksissa käytettiin erilaisia ​​kognitiivisia arviointityökaluja ja kontrolliryhmiä, erilaisia ​​hoito-ohjelmia ja erilaisia ​​testausaikoja. Tutkimus, jossa verrattiin rintasyöpäpotilaita, joista suurin osa oli alttiina adjuvantti-antrasykliinille ja/tai taksaanipohjaiselle kemoterapialle, rintasyöpäpotilaisiin, jotka eivät saaneet kemoterapiaa tai terveitä verrokkeja, ja raportoivat suurimmat puutteet kemoterapian prosessointinopeudessa ja verbaalisissa kyvyissä. paljastunut ryhmä. Siksi tarvitaan tutkimusta, jossa tarkastellaan tekijöitä, jotka vaikuttavat laskuun ja sen jälkeen pitkäaikaiseen heikkenemiseen. Mielenkiintoista on, että useissa tutkimuksissa on havaittu kognitiivisia puutteita syöpäpotilailla ennen kemoterapiaa. Esimerkiksi Wefel ym. kuvasivat 33 %:lla nykyisen kohortin naisista kognitiivisia heikkenemiä jo ennen systeemistä hoitoa. Toisessa tutkimuksessa raportoitiin 23 %:n kognition heikkeneminen ennen rintasyövän adjuvanttikemoterapiaa. Nämä voivat liittyä psykologisiin muuttujiin, kuten stressiin, ahdistuneisuus tai masennus tai muut tekijät, kuten erilaiset sosioekonomiset, koulutukselliset tai sisäiset kognitiiviset tasot. Tarvitaan tutkimusta, jotta voidaan tarkastella tekijöitä, jotka vaikuttavat laskuun ja sen jälkeen pitkäaikaiseen heikkenemiseen. Nämä tiedot viittaavat myös siihen, että systeemiseen hoitoon liittyviä kognitiivisia muutoksia on tarkasteltava laajemmassa kontekstissa syövän kehittymiseen liittyvien riskitekijöiden ja biologisten prosessien yhteydessä. On erittäin tärkeää ottaa mukaan arviot sekavista tekijöistä, jotka voivat vaikuttaa kognitiiviseen toimintaan. Fan ym. raportoivat tutkimuksessaan, että väsymys, vaihdevuosien oireet ja kognitiiviset ominaisuudet olivat tärkeitä kemoterapian haittavaikutuksia, jotka paranivat useimmilla potilailla 1-2 vuoden aikana. Vertailun vuoksi hormonihoidolla oli vähäinen vaikutus heihin. Itse kokemat kognitiiviset puutteet eivät välttämättä heijasta objektiivisia testituloksia, ja siksi niitä on mielenkiintoista arvioida. Tanskassa tehdyssä väestöpohjaisessa tutkimuksessa, joka koostui alle 60-vuotiaista naisista, jotka saivat adjuvanttia antrasykliinipohjaista kemoterapiaa tai tamoksifeenia verrattuna terveisiin kontrolleihin, osoitti, että potilaat arvioivat itseään kognitiivisesti heikentyneeksi jopa kolme kertaa todennäköisemmin kuin terveet kontrollit. 6 kuukauden kohdalla, vaikka neuropsykologiset testit eivät paljastaneet mitään ilmeistä tai johdonmukaista kognitiivista muutosta missään potilasryhmässä. Suurin osa kliinisistä tiedoista kognitiivisista toiminnoista ja antihormonaalisesta hoidosta on saatu selektiivisistä estrogeenireseptorin modulaattoreista (SERMS), kuten tamoksifeenista, vaikka keskittyminen aromataasin estäjiin on lisääntynyt viime vuosina. Alatutkimukseen (nimetty CoSTAR-tutkimukseksi) yhdistettiin koehenkilöt aiemmasta National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) -tutkimuksesta, jossa käsiteltiin tamoksifeenia ja raloksifeenia (STAR). joko tamoksifeeni tai raloksifeeni. Alatutkimuksessa naisia ​​vaadittiin suorittamaan 83 minuutin standardoitu testiakku, joka kattoi useita alueita. Kognitiivisen testauksen tulokset olivat samanlaiset molemmissa ryhmissä. Merkittävässä NSABP Breast Cancer Prevention Trial -tutkimuksessa (P-1), johon osallistui 13 388 naista, joilla oli lisääntynyt rintasyövän riski, 5 vuoden tamoksifeenihoito pienensi rintasyövän riskiä 49 % lumelääkkeeseen verrattuna.Erillisessä raportissa dokumentoitiin tulokset P-1 Symptom Checklist -arviointi, joka sisälsi muutamia itseraportointialueita, jotka kattavat kognition, tuki- ja liikuntaelimistön kivut, vasomotoriset oireet, pahoinvointi, seksuaaliset ongelmat, virtsarakon ongelmat, kehonkuvan ja emättimen oireet. Kognitiivinen arviointi sisälsi keskittymiseen, unohtamiseen ja ongelmien välttämiseen liittyviä kysymyksiä. sosiaaliasiat ja taipumus tapaturmiin. Kognitiivisissa toimintahäiriöissä oli vähän eroa ryhmien välillä. Erityisesti näiden kahden tutkimuksen osalta arviointi suoritettiin aktiivisen hoidon aikana. Tämän ongelman ratkaisemiseksi Paganini-Hill et al:n tutkimuksessa väestöpohjaisessa tapauskontrollitutkimuksessa tutkittiin 1163 55–75-vuotiasta naista, joilla oli diagnosoitu primaarinen rintasyöpä. Aiemmat tamoksifeenin käyttäjät luokiteltiin lyhytaikaisiksi käyttäjiksi (<4) vuotta) tai pitkäaikaisia ​​käyttäjiä (= 6 vuotta) ja niitä verrattiin ei koskaan käyttäjiin. Naisilla, jotka olivat käyttäneet tamoksifeenia 4–5 vuotta, raportoitiin lääkärilleen enemmän muistiongelmia verrattuna naisiin, jotka eivät koskaan käyttäneet (3,8 % vs 1,5 %, p = 0,04), erityisesti naisilla, jotka olivat tällä hetkellä tamoksifeenia käyttäviä. Kuitenkaan ei havaittu eroja ei koskaan ja aiempien käyttäjien keskuudessa, mikä viittaa rajallisiin pitkäaikaisiin seurauksiin.Jopa premenopausaalisilla tamoksifeeniväestöllä on raportoitu merkittävästi alhaisempia prosessointinopeuksia, jotka näyttivät häiritsevän toimeenpanotoiminnan toimintaa poikkileikkaustutkimuksessa, jossa verrattiin adjuvanttia tamoksifeenia saaneita naisia ​​terveisiin kontrolleihin. Kliinisiä tietoja aromataasi-inhibiittoreiden vaikutuksista kognitiiviseen toimintaan on tulossa. . Suurin tietoaineisto on peräisin International Breast Intervention Study II (IBIS II) -tutkimuksesta, jossa tutkittiin postmenopausaalisia naisia, joilla on lisääntynyt rintasyövän riski ja jotka saivat joko anastrotsolia tai lumelääkettä viiden vuoden ajan. Testit tehtiin 0, 6 ja 24 kuukauden kohdalla. Kognitiivisissa toiminnoissa ei havaittu eroja kahden ryhmän välillä. Neurokognitiivinen testaus tehtiin kuitenkin hoidon aikana, kuten muissa aiemmin kuvatuissa tutkimuksissa ja postmenopausaalisessa hypoestrogeenisessa populaatiossa. Sinänsä AI:n vaikutukset olisi voitu vaimentaa. Anastratsoli-, tamoksifeeni- ja yhdistelmätutkimuksen (ATAC) osatutkimuksessa, jossa paikallinen rintasyöpäpotilaita värvättiin adjuvantti-tamoksifeeni-, anastrotsoli- tai yhdistelmähoitoon, verrattiin 94 ATAC-tutkimuksen potilasta. 35 ei-syöpäkontrolliin. Heidän keskimääräinen opiskeluaikansa oli 36 kuukautta. Potilasryhmä oli verbaalisen muistin (p=0,026) ja käsittelynopeuden (p=0,032) suhteen merkittävästi heikentynyt verrattuna kontrolliryhmään. Anastrotsolin ja tamoksifeenin vertailut on tehty poikkileikkaus- ja pitkittäistutkimuksessa, jotka molemmat osoittivat, että anastrotsolille altistuneella ryhmällä oli pahempia kognitiivisia häiriöitä. Benderin et al:n tutkimuksessa oli huonompi verbaalinen ja visuaalinen oppiminen ja muisti44, kun taas prospektiivinen pitkittäinen tutkimus osoitti 9-kertaisen ja viisinkertaisen lisääntyneen kognitiivisen heikkenemisen riskin anastrotsoli- ja tamoksifeeniryhmissä verrattuna terveisiin kontrolleihin; yleisimmät alueet, joihin vaikuttivat, ovat käsittelynopeus ja sanallinen muisti. Keskeisestä Tamoxifen and Exemestane Multinational (TEAM) -tutkimuksesta tehtiin neuropsykologinen alatutkimus, jossa potilaat satunnaistettiin saamaan adjuvanttia eksemestaania 5 vuodeksi tai adjuvanttia tamoksifeenia 2,5–3 vuodeksi, mitä seurasi eksemestaani 2-2,5 vuotta. Neuropsykologinen arviointi tehtiin pre-endokriinisen hoidon ja vuoden hoidon jälkeen, ja siihen osallistui 80 tamoksifeenin ja 99 eksemestaanin käyttäjää. Mielenkiintoista on, että eksemestaanin käyttäjät eivät toimineet tilastollisesti huonommin kuin terveet kontrollit millään kognitiivisella alueella, mutta tamoksifeenin käyttäjillä oli merkittävästi huonompi verbaalinen muisti ja toimeenpanokyky verrattuna terveisiin kontrolleihin ja merkittävästi huonompi tiedonkäsittelynopeus verrattuna eksemestaanin käyttäjiin. On kuitenkin oletettu, että eksemestaanin lievästi androgeeniset ominaisuudet voivat viime kädessä säilyttää kognition. Äskettäin julkaistu Breast International Groupin (BIG) 1-98 tutkimuksen kognitiivinen testausraportti satunnaistettiin naiset käyttämään tamoksifeenin tai letrotsolin adjuvanttihoitoa 5 vuoden ajan tai peräkkäistä hoitoa letrotsoli, jota seurasi tamoksifeeni tai päinvastoin, paljasti, että viidentenä vuotena letrotsolia saaneiden naisten yleinen kognitiivinen toiminta oli parempi kuin tamoksifeenia saaneilla (p=0,04). Merkittävä parannus yhdistetyssä kognitiivisessa toiminnassa molemmissa ryhmissä havaittiin hoidon aikana 5-6 vuosina. lopetettiin. Yhteenvetona voidaan todeta, että AI:iden osalta anastrotsolilla on havaittu suurempi kognitiivinen heikkeneminen verrattuna tamoksifeeniin, kun taas eksemestaanilla ja letrotsolilla on havaittu vähemmän kognitiivista heikkenemistä. Näiden löydösten vahvistamiseksi tarvitaan selvästi laajempia tutkimuksia. Monien näistä tutkimuksista saatuja tuloksia on tulkittava varovasti, koska alaan liittyvissä tutkimuksissa on ollut erilaisia ​​rajoituksia. Monet tutkimukset ovat haitanneet monet luontaiset metodologiset ongelmat. Näitä ovat lähtötilanteen arvioinnin puute, pitkittäisen suunnittelun puute ja fyysisten ja psykososiaalisten häiritsevien tekijöiden, kuten hormonaalisten tekijöiden, masennuksen, ahdistuneisuuden, väsymyksen ja koulutustason hallinnan epäonnistuminen. Lisäksi tutkimukset ovat myös eronneet huomattavasti hoito- ja saadut kemoterapian annokset, aikaisempi altistuminen hormonaaliselle hoidolle ja hoidon jälkeinen aika. Lisäksi useiden tutkimusten rajoitteena on kognitiivisten toimintojen hoitoa edeltävien arvioiden puute. Tämä on erityisen ongelmallista, koska sen vuoksi on mahdotonta määrittää, oliko puutteita ennen hoitoa tai havaita muutoksia lähtötasosta. Myöskään kognitiivisten toimintojen arvioinnin ajoitus hoidon päättymisen jälkeen ei ollut yhtenäinen. Useimmista tutkimuksista puuttui hoitamattomia vertailuryhmiä, eikä niissä kyetty mittaamaan mahdollisia kognitiivisten toimintojen moderaattoreita. Useat tutkimukset eivät sisältäneet kattavaa arviota kognitiivisten toimintojen useista alueista, ja ne luottivat toisinaan itseraportoivan kyselylomakkeen käyttöön. Tärkeää on, että Aasian väestön kognitiiviset tutkimukset ovat olleet erittäin rajallisia. Tietyt biologiset reitit, geneettiset polymorfismit ja epigeneettiset muutokset voivat johtaa kognitiivisten toimintojen muutoksiin vain kemoterapialle altistuneiden ihmisten alaryhmässä. Esimerkiksi useita monilääkeresistenssin 1 (MDR1) geneettisiä polymorfismeja on tunnistettu, jotka voivat vaikuttaa P-glykoproteiinin (P-gp) toimintaan. Yksi tutkituimmista polymorfismeista on C3435T eksonissa26.P-gp, jota esiintyy veri-aivoissa. Este vaikuttaa aivoihin imeytyvien lääkkeiden määrään kuljettamalla niitä aktiivisesti ulos soluista. P-gp:n vähäisempään ilmentymiseen tai toiminnallisuuteen liittyvät polymorfismit voivat aiheuttaa lisääntynyttä haavoittuvuutta kemoterapian aiheuttamille kognitiivisille muutoksille. Oksidatiivinen stressi on yleisin hermosolujen DNA-vaurioiden syy, ja se on liitetty useisiin hermostoa rappeuttaviin sairauksiin, mukaan lukien Alzheimerin ja Parkinsonin tauti. DNA-vaurio- ja korjausjärjestelmät on yhdistetty hermoston rappeutumiseen, kuten ataksia-telengectasiaan ja xeroderma pigmentosumiin. Toistaiseksi kognitiivisten toimintojen suhdetta kemoterapian jälkeiseen DNA-vaurion tasoon ei ole tutkittu hyvin. Kuten mainittiin, tietyt tutkimukset ovat havainneet odotettua suuremman kognitiivisen heikentymisen ennen kemoterapiaa. Lisäksi rintasyöpää sairastavilla naisilla on havaittu korkeampia oksidatiivisia DNA-vaurioita. Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia ​​tutkimusten kanssa, jotka yhdistävät tiettyjä DNA-korjauspolymorfismeja alentuneeseen DNA-korjauskapasiteettiin ja siten lisääntyneeseen syöpäriskiin. Siten kemoterapian jälkeisiä kognitiivisten toimintojen muutoksia voidaan arvioida sellaisten geneettisten tekijöiden yhteydessä, jotka lisäävät syöpäriskiä, ​​mutta myös lisäävät kognitiivisten toimintahäiriöiden riskiä esihoidon aikana. Tietyt emäs-leikkausreitin polymorfismit saattavat myös olla tutkimisen arvoisia, koska ne ovat tärkeitä oksidatiivisen stressin ja syöpäriskin moduloinnissa. Sytokiineilla on rooli keskushermoston toiminnassa, mukaan lukien hermosolujen ja gliasolujen toiminnan moduloinnissa, hermosolujen korjaamisessa ja dopamiinin metaboliassa. ja serotoniini, jotka ovat tärkeitä kognition välittäjäaineita. Interferoni-a:n ja IL2:n pitkittäistutkimukset syöpäpopulaatioissa ovat osoittaneet kognitiivisen suorituskyvyn heikkenemistä, erityisesti tiedonkäsittelyn nopeuden, toimeenpanotoiminnan, spatiaalisen kyvyn ja reaktioajan aloilla. Sekä kemoterapia että jatkuva väsymys on yhdistetty lisääntyneisiin sytokiinitasoihin. on tunnistettu polymorfismeja, jotka vaikuttavat sytokiiniaktiivisuuteen ja liittyvät Alzheimerin tautiin ja masennukseen. Toistaiseksi näiden polymorfismien ja kemoterapian aiheuttamien kognitiivisten muutosten välisiä suhteita ei kuitenkaan ole tutkittu hyvin. Katekoli-O-metyylitransferaasin (COMT) valiinin genotyyppi on yhdistetty kemoterapiaan liittyvään kognitiiviseen heikkenemiseen rintasyövästä selviytyneillä, ja se on lisätutkimuksen arvoinen. Kemoterapian hiirimalleissa on myös osoitettu vähentävän hippokampuksen solujen lisääntymistä, lisäävän histonin asetylaatiota ja vähentävän histonien deasetylaasiaktiivisuutta. Siksi olisi tarkoituksenmukaista tutkia tiettyjä ehdokasmekanismeja, jotka todennäköisesti vaikuttavat kognitiivisiin muutoksiin tietyissä herkissä yksilöissä. On elintärkeää sisällyttää arviointiin hämmentäviä tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa kognitiiviseen toimintaan. Fan et al. raportoivat tutkimuksessaan, että väsymys, vaihdevuosien oireet ja kognitiiviset ominaisuudet olivat tärkeitä kemoterapian haittavaikutuksia, jotka paranivat useimmilla potilailla 1-2 vuoden aikana. Vertailun vuoksi hormonihoidolla oli vähäinen vaikutus niihin. Mutta jopa yhä kehittyneempiä suorituskykyyn perustuvia arvioita käytettäessä, hienovaraiset erot jäävät usein huomaamatta sekä kognitiivisten muutosten taustalla olevien hermopiirien ja rakenteiden hämäryys. Tästä syystä neuro-kuvantamistyökalut ovat saaneet etua, koska ne tarjoavat mahdollisuuden tutkia kemoterapian vaikutuksia aivoihin ja kognitioon. Tällaisia ​​tutkimuksia on kuitenkin ollut alalla hyvin rajoitetusti ja siksi tarve tehdä lisätutkimuksia aivokuvantamisesta. MRI on noussut ei-invasiiviseksi menetelmäksi, jolla on mahdollisuus tuottaa korkearesoluutioisia ja kontrastisia kuvia aivoista. Anatomisten löydösten perusteella adjuvanttikemoterapia liittyi pitkäaikaiseen valkoisen aineen vaurioitumiseen ja myös harmaan aineen vaurioitumiseen, johon liittyy toiminnallisia puutteita. Varhainen tutkimus Inagaki et al. vertaamalla 51 adjuvanttikemoterapialla hoidettua rintasyöpäpotilasta 55 potilaaseen, jotka eivät saaneet kemoterapiaa, osoittivat, että kemoterapiapotilailla oli pienempi määrä kognitiiviseen prosessointiin liittyvillä avainalueilla. Potilaat osoittivat vahvan positiivisen korrelaation äänenvoimakkuuden vähenemisen ja suorituskyvyn välillä WMSR (Wechsler Memory Scale Revised) tarkkaavaisuus- ja muistitestissä. Tämän tutkimuksen vakava heikkous oli se, ettei endokriinisen adjuvanttihoidon vaikutusta otettu huomioon, ja esikemoterapian lähtötilanteen arvioinnin puute. Vain kolmessa tutkimuksessa on tähän mennessä tutkittu valkoisen aineen raitojen eheyttä ja rakenteellista liitettävyyttä diffuusiotensorikuvauksen (DTI) avulla.Tulokset paljastivat rakenteellisia hermomuutoksia ajan myötä sekä osoittivat aluekohtaisia ​​eroja, jotka ovat luontaisia ​​useimmille kognitiivisille puutteille. Corpus callosum, joka on tärkeä aivopuoliskojen väliselle kommunikaatiolle, osoitti heikentynyttä valkoisen aineen eheyttä, mikä saattaa selittää kemoterapiassa raportoitujen alentuneiden prosessointinopeuden. - hoidettuja potilaita. Endokriinisen hoidon vaikutusta ei otettu huomioon analyysissä, mikä on haitta oikealle tulkinnalle. Toinen tutkimus osoitti vähentyneen fraktionaalisen anisotropian (FA) frontaalisessa ja temporaalisessa valkoisen aineen alueella sekä lisääntyneen keskimääräisen diffuusion (MD) frontaalisen valkoisen aineen alueella. Merkittävä korrelaatio havaittiin myös FA-pisteiden ja neuropsykologisten testien (tarkkailu ja käsittelynopeus) välillä kemoterapiahoidetuilla potilailla. Kemoterapia vaikutti negatiivisesti valkoisen aineen organisoitumiseen, erityisesti frontaalisessa, parietaalisessa ja takaraivossa olevaan valkoisen aineen alueelle, ja tämä korreloi voimakkaasti kognitiivisten toimintapisteiden kanssa. Tämä viittaa siihen, että mikrorakenteelliset valkoisen aineen muutokset tai poikkeavuudet voivat olla taustalla raportoituja kognitiivisia toimintahäiriöitä, jotka on löydetty kemoterapiahoitoa saaneilla syöpäpotilailla, erityisesti että aivojen valkoinen aine on herkkä hermomyrkkyille. Pienen määrän rakenteellisia kuvantamistutkimuksia lisäksi rajoitettu määrä toiminnallisia kuvantamistutkimuksia on arvioineet hermoston muutoksia kemoterapiahoidetuilla syöpäpotilailla. Anatomisen/rakenteellisen arvioinnin yhdistäminen toiminnallisiin kuvantamistekniikoihin tarjoaa laajemman arviointiikkunan tällaisiin kognitiivisiin puutteisiin liittyvistä toiminnallisista muutoksista. Ymmärtääkseen taustalla olevat toiminnalliset muutokset, jotka liittyvät kemoterapiapotilaiden huonoon toimeenpanotoimintaan ja prosessointiin, Saykinin et al.:n tutkimus oli yksi ensimmäisistä, jotka sisälsivät työmuistin arvioinnit toiminnallisiin MRI-lukemiin. Tämä oli yksi ensimmäisistä prospektiivisistä pitkittäistutkimuksista, joissa verrattiin työmuistin N-back -tehtävän esi- ja jälkihoitoa. Vaikka kirjoittajat eivät raportoineet ryhmien eroista tehtävien suorituskyvyssä, ja työmuistin kuormituksen odotettu pääasiallinen vaikutus suorituskykyyn lähtötilanteessa, potilaat, jotka arvioitiin kuukauden kuluttua kemoterapiasta, osoittivat lisääntynyttä aktivaatiota posteriorisilla frontaali- ja parietaalialueilla verrattuna kontrolleihin, joilla oli vähemmän kahdenvälistä aktiivisuutta enemmän etuosassa. etuosat. Tämä tutkimus osoittaa, että kemoterapiaan liittyvät kognitiiviset muutokset voivat olla liian hienovaraisia, jotta ne voidaan luotettavasti havaita tavanomaisilla neuropsykologisilla arvioinneilla, ja se korostaa toiminnallisen MRI:n merkitystä ja potentiaalia sen taustalla olevien neurobiologisten muutosten selvittämiseen. Kiinnostavaa on, että samalla kun tutkitaan 14 rintasyöpäpotilaan deklaratiivista muistia Kolme vuotta kemoterapian jälkeen potilaat osoittivat vähemmän aktiivisuutta molemminpuolisessa frontaalisessa gyrussa ja postcentraalisessa gyrussa ja enemmän aktivaatiota parahippokampaalisessa, kahdenvälisessä pikkuaivoissa, cingulaatiossa ja precuneusissa samalla kun kognitiivinen arviointi ja kortisolitasot (hädän mitta) olivat normaalit verrattuna kontrolliin. Lisääntynyt aktivaatio useilla aivoalueilla verrokkeihin verrattuna osoittaa, että potilaat vaativat suurempaa ja globaalimpaa hermostoa kuin kontrollit yrittäessään palauttaa tehtävätiedot. Mielenkiintoisempaa on, että tämä tutkimus osoitti, että kemoterapian tyyppi vaikutti erilaisiin potilaan sanallisen muistin heikkenemiseen; CMF-hoidetuilla potilailla oli alhaisempi prefrontaalinen aivokuoren aktiivisuus koodauksen aikana verrattuna potilaisiin, jotka saivat adriamysiini/syklofosfamidi/taksoli-hoitoa. Tämä todellakin korostaa erilaisten kemoterapiahoitojen erottamisen tärkeyttä. Vaikka toiminnallinen MRI on kultainen standardi aivojen toiminnan arvioinnissa, se on epäsuora mitta, eivätkä toiminnalliset lukemat edusta taustalla olevia hermosolumekanismeja. Muita menetelmiä on tutkittu pelkän aivotoiminnan arvioimiseksi ja suoremmin kognitiivisen toimintahäiriön taustalla olevan mekanismin havaitsemiseksi kemoterapiapotilailla. Tähän mennessä on tehty vain kaksi PET-kuvaustutkimusta (positroniemissiotomografia). Äskettäinen tutkimus tehtiin 5 vuoden kemoterapian jälkeisillä potilailla. Potilaiden lepoaineenvaihdunta oli hitaampaa etukuoressa ja tyviganglioissa. Tämän tutkimuksen suuri haittapuoli oli lähtötilanteen arvioinnin puute ja epähomogeeninen tutkimusryhmä, jossa kahdeksan potilasta sai tamoksifeenihoitoa. Toinen PET/CT-tutkimus aivojen aineenvaihdunnan arvioimiseksi kemoterapian jälkeen 128 potilaalla on edelleen käynnissä. Tuloksia monista näistä tutkimuksia on tulkittava varovasti, sillä alaan liittyvissä tutkimuksissa on ollut erilaisia ​​rajoituksia. Monet tutkimukset ovat haitanneet monet luontaiset metodologiset ongelmat. Näitä ovat lähtötilanteen arvioinnin puute, pitkittäisen suunnittelun puute ja fyysisten ja psykososiaalisten häiritsevien tekijöiden, kuten hormonaalisten tekijöiden, masennuksen, ahdistuneisuuden, väsymyksen ja koulutustason hallinnan epäonnistuminen. Lisäksi tutkimukset ovat eronneet huomattavasti myös saadun kemoterapian hoito-ohjelmien ja annosten, aiemman antihormonaaliselle hoidolle ja hoidon jälkeisen ajan pituuden suhteen. Lisäksi useiden tutkimusten rajoitteena on kognitiivisten toimintojen hoitoa edeltävien arvioiden puute. Tämä on erityisen ongelmallista, koska sen vuoksi on mahdotonta määrittää, oliko puutteita ennen hoitoa tai havaita muutoksia lähtötasosta. Myöskään kognitiivisten toimintojen arvioinnin ajoitus hoidon päättymisen jälkeen ei ollut yhtenäinen. Useimmista tutkimuksista puuttui hoitamattomia vertailuryhmiä, eikä niissä kyetty mittaamaan mahdollisia kognitiivisten toimintojen moderaattoreita. Useat tutkimukset eivät sisältäneet kattavaa arviota kognitiivisten toimintojen useista alueista, ja ne luottivat toisinaan itseraportoivan kyselylomakkeen käyttöön. Tärkeää on, että Aasian väestön kognitiiviset tutkimukset ovat olleet erittäin rajallisia. Ottaen huomioon nämä puutteet, suunnittelimme tutkimuksen, jonka tarkoituksena on minimoida edellä mainitut harhat. Käytetty kemoterapia-ohjelma rajoittuu antrasykliineihin ja taksaaneihin; Erityisesti käytämme potilaita, joille annetaan doksorubisiinia/syklofosfamidia (AC) 4 syklin ajan, minkä jälkeen viikoittainen paklitakseli 12 syklin ajan Sparanon et al. adjuvanttirintasyöpätutkimuksen mukaisesti, koska tämä on osastollamme yleisimmin käytetty kemoterapia-ohjelma. Lisäksi meillä on hoitoa edeltävä perusarvio sekä CANTAB- että kuvantamisarvioinneille, pitkittäistutkimussuunnitelma ja yhtenäisempi arviointi, joka kestää 6 kuukautta ja yksi vuosi solunsalpaajahoidon jälkeen tai yhden vuoden antihormonaalisen hoidon aloittamisen jälkeen. -off point CANTAB- ja kuvantamisarvioinneille. Pyrimme myös minimoimaan ennakkoluuloja analysoimalla kyselylomakkeiden avulla hämmentäviä tekijöitä, kuten ahdistusta, masennusta ja hormonaalisia vaihteluita, ja myös rekrytoimalla vertailuryhmän terveitä koehenkilöitä, joilla on samanlainen ikä, sukupuoli ja sosiaalinen tausta.