乳がん患者の認知機能および脳機能に対する全身補助療法の効果に関する前向き研究

乳がんは世界中の女性の間で最も一般的ながんであり、女性の生涯リスクは7〜8％で、発生率は発展途上国と先進国の女性10万人あたり19.3〜89.7の範囲にあります。 世界中で 1,383,500 人を超える浸潤性乳がんが診断されていると推定されており、シンガポールでは毎年約 1,490 人の女性が乳がんと診断されています。 しかし、乳がんの発生率が高い先進地域では乳がんの生存率がより良好であるため、死亡率は女性10万人あたり6～19人と低くなります。 東南アジアでは中国人の5年全生存率は約75.8%ですが、インド人は68%、マレー人は58.5%と低くなります。 こうした転帰の改善は主に、早期発見と、より効果的な治療選択肢が利用可能になったことによるものです。 この病気の有病率が上昇し、生存率が向上するにつれて、現在の治療選択肢の長期的な影響が生存率の問題としてますます高まっています。早期乳房臨床試験共同グループ (EBCTCG) のメタ分析では、補助化学療法が絶対 10 年生存率をもたらすことが報告されています。 50 歳未満の場合は 7 ～ 11%、50 ～ 69 歳の場合は 2 ～ 3% の改善が見られます。 この利点は、術後補助化学療法試験では非化学療法試験と比較して再発と死亡率の減少が実証されたと報告した最新情報によって最近確認されました。したがって、化学療法は依然として術後補助療法における重要な戦略です。 しかし、いくつかの研究では、化学療法を受けている乳がん患者の一部で、「ケモブレイン」効果としても知られる認知機能の低下が報告されています。 これらの患者では、記憶力、注意力、集中力、実行機能、精神運動機能の欠損から、ほぼすべての認知領域の欠損に至るまでの認知障害が報告されています。 しかし、他の研究ではこの関連性に異議を唱えており、認知障害が実際に全身治療の潜在的なリスクであるかどうかは依然として不明である。 さまざまなレジメンにアントラサイクリンおよび/またはタキサンを含む、さまざまな補助化学療法レジメンが多数あります。 標準的なドキソルビシン/シクロホスファミドの後に毎週パクリタキセルを使用するアジュバント療法は、同じ標準的なアントラサイクリンベースの療法後に投与される3週間ごとのタキサンよりも無病生存率と全生存率を改善することが示されています。不均一性を最小限に抑えるために、この研究ではこれを利用する患者のみを募集します。補助化学療法レジメン。抗ホルモン療法は、ホルモン受容体陽性患者の補助療法の主流となっています。 タモキシフェンを5年間投与すると、最初の10年間を通じて再発率が低下する（0～4年目はRR 0.53、5～9年目はRR 0.68[0.06]）、乳がん死亡率も低下する。最初の 15 年間で約 3 分の 1 が減少しました。 さらに、閉経後乳がんにおけるアロマターゼ阻害剤 (AI) の使用は、タモキシフェンと比較して再発を 2.9% 大幅に減少させることが報告されています (AI の 9.6% 対タモキシフェンの 12.6%; 2P < 0.00001)。 乳がん死亡率は有意ではないが絶対値 1.1% 減少 (AI では 4.8%、タモキシフェンでは 5.9%; 2P = 0.1) Dowsettらによる最近のメタ分析では、化学療法と比較して、内分泌療法によって誘発される認知変化に関するデータが相対的に不足している。 それにもかかわらず、以下に概説する既存の大規模な多施設補助ホルモン療法試験のより大きな文脈内でデータセットを調査した関連する研究がいくつかあります。増え続ける文献は、乳がんに対する補助全身療法が認知障害と関連している可能性を示唆しています。症状は何年も続く可能性があり、意思決定能力を損ない、家族、キャリア、地域社会での責任を果たす女性の能力を妨げる可能性があります。これらの欠陥の大きさは、うつ病、不安、疲労、併用薬、遺伝学、教育、知性によって緩和される可能性があります。認知変化と化学療法を関連付ける研究は 1970 年代半ばから報告されていましたが、体系的な研究は 1990 年代半ばから 2000 年代初頭まで行われませんでした。しかし、初期の研究は、治療前の評価、重要性の欠如により制限されました。そのことは、Wefelらによる研究によって示されています。これは、治療前と治療後の認知測定を比較した最初の前向き縦断研究の1つでした。 5-フルオロウラシル/ドキソルビシン/シクロホスファミド（FAC）化学療法を受けた患者と正常対照の間に平均差はなかったが、患者の個体内分析では、学習、注意力、処理速度の認知機能が61％低下していることが実証された。 ベースライン評価がなければ、治療後のスコアが正常だった患者の 46% が認知機能障害を見逃していた可能性があり、認知機能障害は微妙な場合があり、小さな違いが臨床的に重要である可能性があることが強調されています。 さらに、化学療法中の急性の認知変化はよくあることですが、治療後の長期的な認知変化が持続するのはがん生存者の17～34％のみのようです。その後、いくつかの追加の縦断研究が標準的な神経心理学的手法を用いてがんまたは治療に関連した認知障害を評価しています。患者の約 12 ～ 82% が、実行機能、記憶、精神運動速度、注意力の領域で認知障害を検出しており、これらは最も頻繁に影響を受ける測定値でした。 これらの研究では、さまざまな認知評価ツールと対照群、さまざまな治療計画、およびさまざまな検査時点を使用しました。 乳がん患者の大多数が補助的なアントラサイクリンおよび/またはタキサンベースの化学療法を受けた乳がん患者と、化学療法を受けていないまたは健康な対照である乳がん患者を比較した研究では、化学療法の処理速度と言語能力の領域で最大の欠陥が報告されています。暴露グループ。 したがって、機能低下とその後の長期にわたる機能障害に寄与する要因を調べる研究が必要です。興味深いことに、いくつかの研究で化学療法前のがん患者において認知障害が検出されています。 たとえば、Wefel らは、現在のコホートの女性の 33% が、全身療法の前であっても認知障害を示していると報告しています。別の研究では、乳がん補助化学療法の前に 23% の認知障害があったと報告しています。これらは、ストレスやストレスなどの心理的変数に関連している可能性があります。不安やうつ病、あるいは社会経済的、教育的、本質的な認知レベルの違いなどの他の要因によるものです。 衰退とその後の長期にわたる減損に寄与する要因を調べるには研究が必要である。 これらのデータはまた、全身療法に関連する認知変化を、がんの発症に関連する危険因子と生物学的プロセスというより広範な文脈の中で調べる必要があることを示唆しています。認知機能に影響を与える役割を果たす可能性のある交絡因子の評価を含めることが不可欠です。 Fanらは研究で、疲労、更年期障害、認知症は化学療法の重要な副作用であり、ほとんどの患者で1～2年かけて改善したと報告した。それに比べて、ホルモン療法はそれらに対する影響が最小限であった。 自己認識の認知障害は客観的なテストのスコアを反映していない可能性があるため、評価するのは興味深いことです。 デンマークで行われた集団ベースの研究では、アントラサイクリンベースの補助化学療法またはタモキシフェンを受けた60歳未満の女性を健常対照者と比較して対象とし、患者は自身を認知障害であると評価する可能性が健常対照者に比べて最大3倍高いことが示された6か月の時点では、神経心理学的検査では、どの患者グループにも明白なまたは一貫した認知変化のパターンは示されませんでした。認知機能と抗ホルモン療法に関するほとんどの臨床データは、タモキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体調節因子（SERMS）に関するものでした。ただし、近年はアロマターゼ阻害剤への注目が高まっています。 サブ研究（CoSTAR試験と呼ばれる）では、既存の国立外科補助乳房・腸プロジェクト（NSABP）タモキシフェンとラロキシフェン（STAR）研究の被験者をプールし、ゲイルモデル評価により乳がんリスクが高い35歳以上の女性を無作為化して、このサブ研究では、女性が複数の領域をカバーする 83 分間の標準化されたテストを行うことが求められました。 認知テストの結果は両グループで同様でした。 乳がんリスクが高い13,388人の女性を対象とした画期的なNSABP乳がん予防試験（P-1）では、5年間のタモキシフェンによる治療により、プラセボと比較して乳がんリスクが49％減少しました。別の報告書には、次の結果が記載されています。 P-1 症状チェックリストの評価には、認知、筋骨格系の痛み、血管運動症状、吐き気​​、性的問題、膀胱の問題、身体イメージ、および膣の症状に及ぶいくつかの自己申告領域が含まれます。認知評価には、集中力、物忘れ、睡眠の回避に関する質問が含まれていました。社会情勢や事故傾向など。 グループ間の認知機能障害にはほとんど差がありませんでした。 注目すべきことに、これら 2 つの研究では、評価は積極的な治療期間中に実施されました。 この問題に対処するために、Paganini-Hillらによる集団ベースの症例対照研究では、原発性乳がんと診断された55～75歳の女性1163人を調査した。以前のタモキシフェン使用者は短期使用者（4人未満）として分類された。年) または長期ユーザー (= 6 年) を、まったくユーザーと比較しました。 タモキシフェンを4～5年間使用していた女性は、非使用者に比べて、特に現在タモキシフェンを使用している女性の場合、より多くの記憶障害が医師に報告されていた(3.8% vs 1.5%、p=0.04)。 ただし、以前の使用者と過去に使用したことのある者の間には差は見られず、長期的な後遺症が限定的であることを示唆しています。タモキシフェンを服用している閉経前の集団の間でさえ、タモキシフェンの補助療法を受けている女性と健康な対照者を比較した横断研究で、実行機能を妨げると思われる処理速度の大幅な低下が報告されています。認知機能に対するアロマターゼ阻害剤の影響に関する臨床データが明らかになりつつあります。 。 最大のデータセットは、乳がんのリスクが高い閉経後の女性を対象にアナストロゾールまたはプラセボのいずれかを5年間投与し、0カ月、6カ月、24カ月目に検査を実施したことを研究する国際乳房介入研究II（IBIS II）からのものである。 2 つのグループ間に認知機能の差異は検出されませんでした。 ただし、神経認知検査は、以前に記載された他の研究と同様に、治療期間中に、また閉経後の低エストロゲン患者に対して行われました。 そのため、AIの効果は鈍化した可能性がある。 限局性乳がん患者を対象にタモキシフェン、アナストロゾール、または併用療法の補助療法を行うアナストラゾール・タモキシフェン・併用（ATAC）試験のサブスタディでは、ATAC試験の患者94人が比較された。 35 の非癌対照に。 彼らの平均学習期間は 36 か月でした。 患者グループは、言語記憶 (p=0.026) および処理速度 (p=0.032) の測定において、対照グループと比較して有意に障害を受けていました。 アナストロゾールとタモキシフェンの比較は、横断的研究と縦断的研究で行われており、どちらの研究でも、アナストロゾール曝露群のほうが認知障害が悪化していることが実証されました。Benderらによる研究では、言語的および視覚的学習と記憶力が低下していました44。前向き縦断研究では、健康な対照群と比較して、アナストロゾール群とタモキシフェン群の認知機能低下のリスクがそれぞれ9倍と5倍増加していることが示された。影響を受ける最も一般的な領域は、処理速度と言語記憶である。神経心理学的サブスタディは、重要なタモキシフェンとエキセメスタン多国間試験（TEAM）から実施され、患者を5年間の補助エキセメスタン投与または2.5～3年間の補助タモキシフェン、その後のエキセメスタン投与に無作為に割り付けた。神経心理学的評価は内分泌療法前と1年間の治療後に実施され、タモキシフェン80名とエキセメスタン99名の使用者が対象となった。 興味深いことに、エキセメスタン使用者は、どの認知領域においても健康な対照者よりも統計的に悪いパフォーマンスを示すことはなかったが、タモキシフェン使用者は、健康な対照者と比較して言語記憶と実行機能が著しく悪く、エキセメスタン使用者と比較して情報処理速度が著しく悪かった。 しかし、エキセメスタンの軽度のアンドロゲン作用により、最終的には認知機能が維持される可能性があると仮定されています。ブレスト・インターナショナル・グループ（BIG）の最近の認知機能検査報告書1-98では、女性を無作為に5年間のタモキシフェンまたはレトロゾールの補助単独療法、またはタモキシフェンまたはレトロゾールの逐次療法に割り付ける研究が行われています。レトロゾールに続いてタモキシフェン、またはその逆を行ったところ、5年目にレトロゾールを服用した女性はタモキシフェンを服用した女性よりも全体的な認知機能が優れていたことが明らかになった(p=0.04)。治療を行った5～6年目に両グループの複合認知機能の有意な改善が観察された。中止されました。 要約すると、AI に関しては、タモキシフェンと比較してアナストロゾールではより大きな認知機能低下が観察され、エキセメスタンとレトロゾールではより小さな低下が見られました。これらの発見を検証するには、より大規模な研究が明らかに必要です。 この分野に関する研究にはさまざまな制限があるため、これらの研究の多くの結果は慎重に解釈する必要があります。 多くの研究は、固有の方法論上のさまざまな問題によって妨げられてきました。 これらには、ベースライン評価の欠如、長期的な計画の欠如、ホルモン因子、うつ病、不安、疲労、教育レベルなどの身体的および心理社会的交絡因子の制御の失敗が含まれます。さらに、研究はレジメンと教育レベルに関しても大きく異なっています。受けた化学療法の用量、過去の抗ホルモン療法への曝露、および治療後の期間。 さらに、いくつかの研究の限界は、認知機能の治療前評価が欠如していることである。これは、治療前に欠損が存在したかどうかを判断したり、ベースラインからの変化を検出したりすることが不可能であるため、特に問題である。 治療終了後の認知機能評価のタイミングも一定ではなかった。 ほとんどの研究には未治療の比較グループが存在せず、認知機能の潜在的な調節因子を測定できませんでした。 いくつかの研究では、認知機能の複数の領域の包括的な評価が含まれておらず、場合によっては自己申告アンケートの使用に依存していました。 重要なのは、アジア人集団における認知研究は著しく限られているということである。 特定の生物学的経路、遺伝子多型、エピジェネティックな変化は、化学療法を受けた一部の人々にのみ認知機能の変化を引き起こす可能性があります。 たとえば、多剤耐性 1 (MDR1) のいくつかの遺伝子多型は、P 糖タンパク質 (P-gp) の機能に影響を与える可能性があることが特定されており、最も研究されている多型の 1 つは、血液脳に存在するエクソン 26.P-gp の C3435T です。バリアは、薬剤を細胞の外に積極的に輸送することで、脳への薬剤の取り込み量に影響を与えます。 P-gp の発現または機能性の低下に関連する多型は、化学療法による認知変化に対する脆弱性の増加を引き起こす可能性があります。 酸化ストレスは、神経細胞における DNA 損傷の最も一般的な原因であり、アルツハイマー病やパーキンソン病を含むさまざまな神経変性疾患と関連しています。 DNA 損傷と修復システムは、毛細血管拡張性運動失調症や色素性乾皮症などの神経変性と関連していると考えられています。 これまでのところ、化学療法後の認知機能と DNA 損傷レベルとの関係は十分に研究されていません。 前述したように、特定の研究では、化学療法前の認知障害の割合が予想よりも高いことが検出されました。 さらに、乳がんの女性ではより高いレベルの酸化的 DNA 損傷が発見されています。これらのデータは、特定の DNA 修復多型が DNA 修復能力の低下、ひいてはがんリスクの増加と関連している研究と一致しています。 したがって、化学療法後の認知機能の変化は、がんのリスクを高めるだけでなく、治療前の認知機能障害のリスクも高める遺伝的要因の観点から評価することができます。 塩基除去経路の特定の多型も、酸化ストレスやがんリスクの調節に重要であるため、研究する価値があるかもしれません。サイトカインは、神経細胞およびグリア細胞の機能の調節、神経修復、ドーパミンの代謝など、中枢神経系の機能に役割を果たしています。そして、認知にとって重要な神経伝達物質であるセロトニン。 がん患者におけるインターフェロン-αとIL2の縦断的研究では、特に情報処理速度、実行機能、空間認識能力、反応時間の領域において、認知能力の低下が示されています。化学療法と持続的な疲労の両方が、サイトカインレベルの増加と関連付けられています。サイトカイン活性に影響を及ぼし、アルツハイマー病やうつ病に関連する多型が特定されています。 しかし、これまでのところ、これらの多型と化学療法誘発性の認知変化との関係は十分に研究されていません。 カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ (COMT) バリン遺伝子型は、乳がん生存者の化学療法に関連した認知障害と関連付けられており、さらなる研究の価値があります。 マウスモデルにおける化学療法は、海馬細胞の増殖を減少させ、ヒストンアセチル化を増加させ、ヒストンデアセチラーゼ活性を低下させることも実証されています。 したがって、特定の感受性の高い個人の認知変化に影響を与える可能性のある特定の候補メカニズムを研究することが重要であると考えられます。 認知機能に影響を与える役割を果たす可能性のある交絡因子の評価を含めることが不可欠です。 Fanらは研究で、疲労、更年期症状、認知症は化学療法の重要な副作用であり、ほとんどの患者で1～2年間で改善したと報告した。 比較すると、ホルモン療法の影響は最小限でした。しかし、ますます洗練されたパフォーマンスベースの評価を使用しても、認知変化の根底にある神経回路や構造が不明瞭になるため、微妙な違いが見逃されることがよくあります。 このため、神経画像ツールは脳と認知に対する化学療法の影響を調べる機会を提供するため、利点が得られています。 しかし、このような研究はこの分野では非常に限られているため、さらなる脳画像研究が必要です。 MRI は、高解像度でコントラストの高い脳画像を生成できる可能性を備えた非侵襲的な方法として登場しました。 解剖学的所見から、補助化学療法は長期にわたる白質の損傷と関連しており、また関連する機能欠損を伴う灰白質の損傷にも関連していた。 稲垣らによる初期の研究。補助化学療法を受けた51人の乳がん患者と化学療法を受けなかった55人の乳がん患者を比較したところ、化学療法患者は認知処理に関わる重要な領域の体積が小さいことが示された。 患者は、体積減少と、注意力と記憶力のWMSR（ウェクスラー記憶スケール改訂版）テストの成績との間に強い正の相関関係を示しました。 この研究の重大な弱点は、補助内分泌療法の効果が考慮されていなかったことと、化学療法前のベースライン評価が欠如していたことでした。 拡散テンソル イメージング (DTI) を使用して白質路の完全性と構造的接続性を調査した研究は、これまでに 3 件のみです。その結果、時間の経過に伴う神経の構造的変化が明らかになり、ほとんどの認知障害に固有の領域特有の違いが示された。半球間のコミュニケーションに重要な領域である脳梁では、白質の完全性が低下しており、これが化学療法で報告されている処理速度の低下を説明している可能性がある。 -治療を受けた患者。 内分泌治療の効果は分析では考慮されていないため、適切な解釈には欠点が生じます。 別の研究では、前頭白質路および側頭白質路における異方性率（FA）の減少と、前頭白質における平均拡散率（MD）の増加が示されました。 化学療法を受けた患者では、FA スコアと神経心理学的検査 (注意力および処理速度) の間にも有意な相関関係が見られました。 特に前頭葉、頭頂葉、後頭葉の白質組織は化学療法によって悪影響を受け、これは認知機能スコアと強く相関していました。 これは、化学療法を受けたがん患者に見られると報告されている認知機能障害の根底に白質の微細構造の変化または異常がある可能性があること、特に大脳白質が神経毒に対して脆弱であることを示唆している。少数の構造画像研究に加えて、限られた数の機能画像研究もある。化学療法を受けたがん患者の神経変化を評価した。 解剖学的/構造的評価と機能的画像技術を組み合わせることで、そのような認知障害に関連する機能的変化に対する評価の幅が広がります。 化学療法患者の実行機能と処理能力の低下に関連する根本的な機能変化を理解するために、Saykin らによる研究は、機能的 MRI 読み取り値に作業記憶評価を組み込んだ最初の研究の 1 つです。 これは、作業記憶 N-back タスクの治療前と治療後を比較した最初の前向き縦断研究の 1 つでした。 著者らは、作業記憶負荷がベースライン時のパフォーマンスに及ぼす主な効果が予想されるため、課題パフォーマンスにグループ差はないと報告したが、化学療法後1カ月で評価された患者は、対照と比較して後部前頭葉および頭頂部の活性化が増加し、前方部の両側性活動が少なかったことが示された。前頭部。 この研究は、化学療法に伴う認知変化が微妙すぎて標準的な神経心理学的評価では確実に検出できない可能性があることを示しており、根底にある神経生物学的変化を解明するために機能的MRIを使用することの重要性と可能性を強調しています。興味深いことに、14人の乳がん患者の陳述記憶を調査しているところです。化学療法の3年後、患者は対照と比較して、両側前頭回および中心後回の活動性が低下し、海馬傍、両側小脳、帯状回および楔前部の活動性がより高くなっていた一方、正常な認知評価およびコルチゾールレベル（苦痛の尺度）を示した。 対照と比較していくつかの脳領域の活性化が増加していることは、患者が課題情報を思い出そうとする際に、対照よりもより多くの全体的な神経努力を必要としたことを示しています。 さらに興味深いことに、この研究は、化学療法レジメンの種類が患者の言語記憶障害の差異に寄与していることを示した。 CMF治療を受けた患者は、アドリアマイシン/シクロホスファミド/タキソールレジメンの患者と比較して、コード化中の前頭前皮質活動が低下しました。 これは確かに、異なる種類の化学療法を区別することの重要性を強調しています。 機能的 MRI は脳機能を評価するためのゴールドスタンダードですが、これは間接的な測定であり、機能的読み取り値は、関係する根底にある神経機構を表すものではありません。 単なる脳活動を評価し、化学療法患者の認知機能障害の根本的なメカニズムをより直接的に検出するための他の方法も研究されています。 これまでに実施された PET (陽電子放射断層撮影法) イメージング研究は 2 件のみです。 最近の研究は、化学療法後 5 年の患者を対象に実施されました。 患者は、前頭皮質と大脳基底核の安静時代謝が低下していました。 この研究の主な欠点は、ベースライン評価の欠如と、患者のうち 8 人がタモキシフェン治療を受けていた不均一な研究グループであったことです。128 人の患者の化学療法後の脳代謝を評価する別の PET/CT 研究が現在も進行中です。これらの多くの結果この分野に関する研究にはさまざまな制限があるため、研究は慎重に解釈する必要があります。 多くの研究は、固有の方法論上のさまざまな問題によって妨げられてきました。 これらには、ベースライン評価の欠如、長期的な計画の欠如、ホルモン因子、うつ病、不安、疲労、教育レベルなどの身体的および心理社会的交絡因子のコントロールの失敗が含まれます。 さらに、受けた化学療法のレジメンと用量、以前の抗ホルモン療法への曝露、および治療後の期間に関しても研究は大きく異なっている。 さらに、いくつかの研究の限界は、認知機能の治療前評価が欠如していることである。 これは、治療前に欠損が存在したかどうかを判断したり、ベースラインからの変化を検出したりすることが不可能になるため、特に問題となります。 治療終了後の認知機能評価のタイミングも一定ではなかった。 ほとんどの研究には未治療の比較グループが存在せず、認知機能の潜在的な調節因子を測定できませんでした。 いくつかの研究では、認知機能の複数の領域の包括的な評価が含まれておらず、場合によっては自己申告アンケートの使用に依存していました。 重要なのは、アジア人集団における認知研究は著しく限られているということである。 これらの欠点を考慮して、上記のバイアスを最小限に抑えることを目的とした研究を設計しました。 利用される化学療法はアントラサイクリン系とタキサン系に限定される。具体的には、Sparanoらによる術後乳がん研究に従って、ドキソルビシン/シクロホスファミド（AC）を4サイクル投与した後、毎週パクリタキセルを12サイクル投与する患者を対象とします。これは、当部門で最も一般的に使用されている化学療法レジメンであるためです。 さらに、CANTAB と画像評価の両方のベースライン前治療評価、縦断的研究デザイン、および化学療法後 6 か月と 1 年、または 1 年間の抗ホルモン療法を開始した後をカットとして行うより均一な評価を実施します。 CANTAB および画像評価の -off ポイント。 また、アンケートを使用して不安、うつ病、ホルモン変動などの交絡因子を分析することでバイアスを最小限に抑え、同様の年齢、性別、社会的背景を持つ健康な被験者の対照グループを募集します。