Uno studio prospettico sull'effetto della terapia adiuvante sistemica sulla funzione cognitiva e cerebrale dei pazienti con carcinoma mammario

Il cancro al seno è il cancro più comune tra le donne in tutto il mondo, con un rischio per tutta la vita del 7-8% nelle donne e tassi di incidenza che vanno dal 19,3 all'89,7 per 100.000 donne nei paesi in via di sviluppo e sviluppati. Si stima che più di 1.383.500 casi di carcinoma mammario invasivo vengano diagnosticati in tutto il mondo e ogni anno a Singapore viene diagnosticato a circa 1490 donne. Tuttavia, i tassi di mortalità sono inferiori a 6-19 per 100.000 donne a causa della sopravvivenza più favorevole del cancro al seno nelle regioni sviluppate ad alta incidenza. Nel sud-est asiatico cinese la sopravvivenza globale a 5 anni è di circa il 75,8%, sebbene inferiore per indiani e malesi rispettivamente al 68% e al 58,5%. Questi risultati migliori sono in gran parte dovuti alla diagnosi precoce e alla disponibilità di opzioni terapeutiche più efficaci. Con l'aumento della prevalenza di questa malattia e il miglioramento della sopravvivenza, gli effetti a lungo termine delle attuali opzioni terapeutiche stanno diventando sempre più problemi di sopravvivenza. Una meta-analisi dell'Early Breast Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) ha riportato che la chemioterapia adiuvante produce una sopravvivenza assoluta di 10 anni miglioramento del 7-11% per chi ha meno di 50 anni e del 2-3% per chi ha un'età di 50-69 anni. Questo beneficio è stato recentemente confermato da un aggiornamento che ha riportato che gli studi sulla chemioterapia adiuvante hanno dimostrato una riduzione delle recidive e della mortalità rispetto agli studi senza chemioterapia. Pertanto, la chemioterapia rimane una strategia importante nel contesto adiuvante. Tuttavia, diversi studi hanno riportato una ridotta funzione cognitiva in una percentuale di pazienti con carcinoma mammario sottoposti a chemioterapia, noto anche come effetto "chemobrain". In questi pazienti sono stati segnalati disturbi cognitivi che vanno da deficit di memoria, attenzione, concentrazione, funzionamento esecutivo e psicomotorio a deficit in quasi tutti i domini cognitivi. Altri studi, tuttavia, hanno contestato questa associazione e quindi non è chiaro se il deterioramento cognitivo sia effettivamente un potenziale rischio di trattamento sistemico. Esistono diversi regimi chemioterapici adiuvanti che comprendono antracicline e/o taxani in vari regimi. È stato dimostrato che un regime adiuvante che utilizza paclitaxel settimanale dopo doxorubicina/ciclofosfamide standard migliora la sopravvivenza libera da malattia e globale rispetto ai taxani a 3 settimane somministrati dopo lo stesso regime standard a base di antracicline Al fine di ridurre al minimo l'eterogeneità, questo studio recluterà solo pazienti che utilizzano questo regime di chemioterapia adiuvante. La terapia anti-ormonale è diventata un pilastro nel trattamento adiuvante dei pazienti positivi ai recettori ormonali. Il tamoxifene per 5 anni riduce i tassi di recidiva durante i primi 10 anni (RR 0·53 durante gli anni 0-4 e RR 0·68 [0·06] durante gli anni 5-9 [entrambi 2p<0·00001]; e la mortalità per cancro al seno di circa un terzo durante i primi 15 anni. Inoltre, è stato riportato che l'uso di inibitori dell'aromatasi (AI) nei tumori al seno in post-menopausa conferisce una significativa riduzione del 2,9% delle recidive rispetto al tamoxifene (9,6% per AI contro 12,6% per tamoxifene; 2P < 0,00001) e una diminuzione assoluta non significativa dell'1,1% nella mortalità per cancro al seno (4,8% per AI contro 5,9% per tamoxifene; 2P = .1) in una recente meta-analisi di Dowsett et al. Rispetto alla chemioterapia, vi è una relativa scarsità di dati relativi ai cambiamenti cognitivi indotti dalla terapia endocrina. Ciononostante, ci sono stati diversi studi pertinenti che hanno esaminato i set di dati nel più ampio contesto di grandi studi di terapia ormonale adiuvante multicentrici preesistenti che sono descritti di seguito. Un numero crescente di letteratura suggerisce che la terapia sistemica adiuvante per il cancro al seno può essere associata a deterioramento cognitivo, può persistere per anni e può compromettere le capacità decisionali e interrompere la capacità delle donne di adempiere alle responsabilità familiari, professionali e comunitarie. L'entità di questi deficit può essere moderata da depressione, ansia, affaticamento, farmaci concomitanti, genetica, istruzione, intelligenza e menopausa. Gli studi che associavano i cambiamenti cognitivi alla chemioterapia erano stati riportati dalla metà degli anni '70; ma la ricerca sistematica non è stata condotta fino alla metà degli anni '90 fino all'inizio degli anni 2000. Tuttavia, i primi studi erano limitati dalla mancanza di una valutazione pre-trattamento, l'importanza di cui è illustrato da uno studio di Wefel et al. Questo è stato uno dei primi studi prospettici longitudinali che confrontano le misure cognitive pre e post trattamento. Sebbene non vi fossero differenze medie tra i pazienti che avevano ricevuto chemioterapia con 5-fluorouracile/doxorubicina/ciclofosfamide (FAC) e controlli normali, le analisi intra-individuali nei pazienti hanno dimostrato un declino cognitivo del 61% per quanto riguarda l'apprendimento, l'attenzione e la velocità di elaborazione. Senza una valutazione di base, il 46% dei pazienti con punteggi post-trattamento normali perderebbe i propri disturbi cognitivi, evidenziando che le disfunzioni cognitive possono essere sottili e piccole differenze possono essere clinicamente significative. Inoltre, sebbene i cambiamenti cognitivi acuti durante la chemioterapia siano comuni, i cambiamenti cognitivi post-trattamento a lungo termine sembrano persistere solo nel 17-34% dei sopravvissuti al cancro. valutazioni. Circa il 12-82% dei pazienti aveva rilevato disturbi cognitivi nei domini della funzione esecutiva, della memoria, della velocità psicomotoria e dell'attenzione, essendo queste le misure più frequentemente interessate. Questi studi hanno utilizzato una varietà di strumenti di valutazione cognitiva e gruppi di controllo, diversi regimi di trattamento e tempi di test variabili. Uno studio che confrontava le pazienti con carcinoma mammario, la maggior parte delle quali era stata esposta a chemioterapia adiuvante a base di antracicline e/o taxani, con quelle pazienti con carcinoma mammario che erano sottoposte a chemioterapia o controlli sani, ha riportato i maggiori deficit nella velocità di elaborazione e nei domini dell'abilità verbale per la chemioterapia- gruppo esposto. Pertanto, è necessaria la ricerca necessaria per esaminare i fattori che contribuiscono a un declino e, successivamente, a una compromissione di lunga durata. È interessante notare che i deficit cognitivi sono stati rilevati nei pazienti oncologici prima della chemioterapia in diversi studi. Ad esempio, Wefel et al. hanno descritto il 33% delle donne nell'attuale coorte che presentano un deterioramento cognitivo anche prima della terapia sistemica. Un altro studio ha riportato un deterioramento cognitivo del 23% prima della chemioterapia adiuvante per il cancro al seno. ansia o depressione, o ad altri fattori come diversi livelli socioeconomici, educativi o cognitivi intrinseci. La ricerca è necessaria per esaminare i fattori che contribuiscono a un declino e, successivamente, a una menomazione di lunga durata. Questi dati suggeriscono anche che i cambiamenti cognitivi associati alla terapia sistemica devono essere esaminati nel contesto più ampio dei fattori di rischio e dei processi biologici associati allo sviluppo del cancro. L'inclusione di valutazioni di fattori confondenti che potrebbero svolgere un ruolo nell'influenzare la funzione cognitiva è vitale. Fan et al nel loro studio hanno riferito che la stanchezza, i sintomi della menopausa e quelli cognitivi erano importanti effetti avversi della chemioterapia che sono migliorati nella maggior parte dei pazienti in un periodo di 1-2 anni. In confronto, la terapia ormonale ha avuto un impatto minimo su di essi. I deficit cognitivi auto-percepiti potrebbero non riflettere i punteggi dei test oggettivi e quindi è interessante da valutare. In uno studio basato sulla popolazione in Danimarca composto da donne <60 anni che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante a base di antracicline o tamoxifene rispetto ai controlli sani, è stato dimostrato che i pazienti avevano una probabilità fino a 3 volte maggiore rispetto ai controlli sani di valutarsi con deficit cognitivo a 6 mesi, sebbene i test neuropsicologici non abbiano rivelato alcun modello evidente o coerente di cambiamento cognitivo in nessuno dei gruppi di pazienti. sebbene l'attenzione sugli inibitori dell'aromatasi sia aumentata negli ultimi anni. Un sottostudio (denominato studio CoSTAR) ha riunito soggetti del preesistente National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) randomizzando donne = 35 anni con aumentato rischio di cancro al seno secondo la valutazione del modello di Gail per tamoxifene o raloxifene. Il sottostudio richiedeva alle donne di eseguire una batteria di test standardizzata di 83 minuti che copriva più domini. I risultati sui test cognitivi erano simili in entrambi i gruppi. Nello storico NSABP Breast Cancer Prevention Trial (P-1), che ha incluso 13.388 donne con un aumentato rischio di cancro al seno, il trattamento con 5 anni di tamoxifene ha determinato una riduzione del rischio di cancro al seno del 49% rispetto al placebo. Un rapporto separato ha documentato i risultati di la valutazione P-1 Symptom Checklist che comprende alcuni domini auto-segnalati che abbracciano cognizione, dolore muscoloscheletrico, sintomi vasomotori, nausea, problemi sessuali, problemi alla vescica, immagine corporea e sintomi vaginali. La valutazione cognitiva includeva domande relative a concentrazione, dimenticanza, evitamento di affari sociali e tendenza agli incidenti. C'era poca differenza nella disfunzione cognitiva tra i gruppi. In particolare, per questi 2 studi, la valutazione è stata condotta durante il periodo di terapia attiva. Per affrontare questo problema, uno studio di Paganini-Hill et al in uno studio caso-controllo basato sulla popolazione ha esaminato 1163 donne tra i 55 e i 75 anni con diagnosi di carcinoma mammario primario. Le precedenti utilizzatrici di tamoxifene sono state classificate come utilizzatrici a breve termine (<4 anni) o utenti a lungo termine (=6 anni) e sono stati confrontati con utenti mai utilizzati. Le donne che avevano usato il tamoxifene per 4-5 anni avevano più problemi di memoria segnalati al proprio medico rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (3,8% vs 1,5%, p=0,04), soprattutto per le donne attualmente in terapia con tamoxifene. Tuttavia, non sono state osservate differenze tra mai utilizzatori e utilizzatori precedenti, suggerendo limitate sequele a lungo termine.Anche tra la popolazione in premenopausa trattata con tamoxifene, in uno studio trasversale che ha confrontato donne in terapia adiuvante con tamoxifene e controlli sani, sono state riportate velocità di elaborazione significativamente inferiori che sembravano interferire con le funzioni esecutive. Stanno emergendo dati clinici sugli effetti degli inibitori dell'aromatasi sulla funzione cognitiva . Il più grande set di dati proviene dall'International Breast Intervention Study II (IBIS II) che studia le donne in postmenopausa ad aumentato rischio di cancro al seno che ricevono anastrozolo o placebo per 5 anni, i test vengono eseguiti a 0, 6 e 24 mesi. Non sono state rilevate differenze nella funzione cognitiva tra i 2 gruppi. Tuttavia i test neurocognitivi sono stati eseguiti durante il periodo di trattamento come in altri studi precedentemente descritti e in una popolazione ipoestrogenica in postmenopausa. Pertanto, gli effetti degli IA avrebbero potuto essere attenuati. a 35 controlli non oncologici. La loro durata media del tempo di studio era di 36 mesi. Il gruppo di pazienti era significativamente compromesso rispetto al gruppo di controllo nelle misure di memoria verbale (p=0,026) e velocità di elaborazione (p=0,032). Confronti tra anastrozolo e tamoxifene sono stati effettuati in uno studio trasversale e longitudinale, entrambi i quali hanno dimostrato che il gruppo esposto all'anastrozolo soffriva di deterioramenti cognitivi peggiori. uno studio prospettico longitudinale ha mostrato un aumento di nove e cinque volte del rischio di declino cognitivo rispettivamente nei gruppi anastrozolo e tamoxifene rispetto ai controlli sani; i domini più comuni colpiti sono la velocità di elaborazione e la memoria verbale. È stato condotto un sottostudio neuropsicologico dallo studio cardine Tamoxifen and Exemestane Multinational (TEAM) che ha randomizzato i pazienti a exemestane adiuvante per 5 anni o tamoxifene adiuvante per 2,5-3 anni seguito da exemestane per 2-2,5 anni. La valutazione neuropsicologica è stata effettuata prima della terapia endocrina e dopo un anno di trattamento, e ha incluso 80 utilizzatori di tamoxifene e 99 exemestane. È interessante notare che gli utilizzatori di exemestane non hanno ottenuto risultati statisticamente peggiori rispetto ai controlli sani in nessun dominio cognitivo, ma gli utilizzatori di tamoxifene avevano una memoria verbale e un funzionamento esecutivo significativamente peggiori rispetto ai controlli sani e una velocità di elaborazione delle informazioni significativamente peggiore rispetto agli utilizzatori di exemestane. Tuttavia, è stato postulato che le proprietà leggermente androgeniche dell'exemestane possano in ultima analisi preservare la cognizione. letrozolo seguito da tamoxifene o viceversa ha rivelato che le donne che assumevano letrozolo nel 5° anno avevano una migliore funzione cognitiva complessiva rispetto a quelle che assumevano tamoxifene (p=0,04). era cessato. In sintesi, rispetto agli AI, è stato osservato un declino cognitivo maggiore con anastrozolo rispetto al tamoxifene, mentre un declino minore è stato osservato con exemestane e letrozolo. Sono chiaramente necessari studi più ampi per convalidare questi risultati. I risultati di molti di questi studi devono essere interpretati con cautela, in quanto vi sono state varie limitazioni negli studi relativi a questo campo. Molti studi sono stati ostacolati da una varietà di problemi metodologici intrinseci. Questi includono la mancanza di una valutazione di base, la mancanza di un disegno longitudinale e l'incapacità di controllare fattori di confusione fisici e psicosociali come fattori ormonali, depressione, ansia, affaticamento e livello di istruzione. dosi di chemioterapia ricevute, precedente esposizione a terapia anti-ormonale e durata del tempo post-trattamento. Inoltre, una limitazione di diversi studi è la mancanza di valutazioni pre-trattamento della funzione cognitiva. Ciò è particolarmente problematico perché rende impossibile determinare se i deficit fossero presenti prima del trattamento o rilevare cambiamenti rispetto al basale. Anche la tempistica della valutazione della funzione cognitiva dopo il completamento della terapia non era uniforme. La maggior parte degli studi mancava di gruppi di confronto non trattati e non riusciva a misurare i potenziali moderatori della funzione cognitiva. Diversi studi non sono riusciti a includere una valutazione completa dei molteplici domini della funzione cognitiva e occasionalmente si sono basati sull'uso di un questionario di autovalutazione. È importante sottolineare che gli studi cognitivi nella popolazione asiatica sono stati notevolmente limitati. Alcuni percorsi biologici, polimorfismi genetici e cambiamenti epigenetici potrebbero portare ad alterazioni del funzionamento cognitivo solo in un sottogruppo di persone esposte alla chemioterapia. Ad esempio, sono stati identificati diversi polimorfismi genetici della resistenza multifarmaco 1 (MDR1) che possono influenzare la funzione della glicoproteina P (P-gp), uno dei polimorfismi più studiati è C3435T nell'esone26.P-gp che è presente nel cervello barriera influisce sulla quantità di assorbimento del farmaco nel cervello trasportandolo attivamente fuori dalle cellule. I polimorfismi associati a una minore espressione o funzionalità della P-gp possono causare una maggiore vulnerabilità ai cambiamenti cognitivi indotti dalla chemioterapia. Lo stress ossidativo è la causa più frequente di danno al DNA nelle cellule neuronali ed è stato associato a varie malattie neurodegenerative tra cui l'Alzheimer e il morbo di Parkinson. I danni al DNA e i sistemi di riparazione sono stati collegati alla neurodegenerazione come nell'atassia telengectasia e nello xeroderma pigmentoso. Finora la relazione delle funzioni cognitive con il livello di danno al DNA post-chemioterapia non è stata ben studiata. Come accennato, alcuni studi hanno rilevato tassi di deterioramento cognitivo pre-chemioterapia superiori alle attese. Inoltre, nelle donne con carcinoma mammario sono stati riscontrati livelli più elevati di danno ossidativo al DNA. Questi dati sono coerenti con la ricerca che collega alcuni polimorfismi di riparazione del DNA con una ridotta capacità di riparazione del DNA e quindi un aumento del rischio di cancro. Quindi, i cambiamenti nella funzione cognitiva dopo la chemioterapia possono essere valutati nel contesto di fattori genetici che aumentano il rischio di cancro ma aumentano anche il rischio di disfunzione cognitiva prima del trattamento. Alcuni polimorfismi nel percorso di escissione delle basi possono anche essere utili per essere studiati a causa della loro importanza nella modulazione dello stress ossidativo e del rischio di cancro. Le citochine svolgono un ruolo nella funzione del sistema nervoso centrale, compresa la modulazione del funzionamento delle cellule neuronali e gliali, la riparazione neurale e il metabolismo della dopamina e serotonina, che sono importanti neurotrasmettitori per la cognizione. Studi longitudinali sull'interferone-a e IL2 nelle popolazioni tumorali hanno mostrato diminuzioni delle prestazioni cognitive, in particolare nei domini della velocità di elaborazione delle informazioni, della funzione esecutiva, dell'abilità spaziale e del tempo di reazione. Sia la chemioterapia che l'affaticamento persistente sono stati collegati all'aumento dei livelli di citochine. sono stati identificati polimorfismi che influenzano l'attività delle citochine e sono associati alla malattia di Alzheimer e alla depressione. Tuttavia, finora le relazioni tra questi polimorfismi e i cambiamenti cognitivi indotti dalla chemioterapia non sono state ben studiate. Il genotipo della valina catecol-O-metiltransferasi (COMT) è stato collegato al deterioramento cognitivo correlato alla chemioterapia nei sopravvissuti al cancro al seno e merita ulteriori studi. È stato anche dimostrato che la chemioterapia nei modelli murini riduce la proliferazione delle cellule dell'ippocampo, aumenta l'acetilazione dell'istone e diminuisce l'attività dell'istone deacetilasi. Pertanto, sarebbe quindi rilevante studiare i particolari meccanismi candidati che possono influenzare i cambiamenti cognitivi in ​​alcuni individui suscettibili. L'inclusione di valutazioni di fattori confondenti che potrebbero svolgere un ruolo nell'influenzare la funzione cognitiva è vitale. Fan et al nel loro studio hanno riferito che la stanchezza, i sintomi della menopausa e quelli cognitivi erano importanti effetti avversi della chemioterapia che sono migliorati nella maggior parte dei pazienti in un periodo di 1-2 anni. In confronto, la terapia ormonale ha avuto un impatto minimo su di loro. Ma, anche con l'uso di valutazioni basate sulle prestazioni sempre più sofisticate, spesso si perdono sottili differenze insieme all'oscurità dei circuiti neurali e delle strutture alla base dei cambiamenti cognitivi. Per questo motivo, gli strumenti di neuroimaging hanno guadagnato vantaggio perché offrono l'opportunità di esaminare gli effetti della chemioterapia sul cervello e sulla cognizione. Tuttavia, tali studi sono stati molto limitati nel campo e quindi la necessità di ulteriori studi di imaging cerebrale. La risonanza magnetica è emersa come metodo non invasivo con il potenziale per produrre immagini ad alta risoluzione e contrasto del cervello. Dai risultati anatomici, la chemioterapia adiuvante è stata associata a lesioni a lungo termine della sostanza bianca e anche danni alla materia grigia con deficit funzionali associati. Un primo studio di Inagaki et al. confrontando 51 pazienti con carcinoma mammario trattato con chemioterapia adiuvante con 55 pazienti che non hanno ricevuto chemioterapia, ha mostrato che i pazienti chemioterapici avevano volumi più piccoli nelle aree chiave coinvolte nell'elaborazione cognitiva. I pazienti hanno mostrato una forte correlazione positiva tra perdita di volume e prestazioni nel test di attenzione e memoria WMSR (Wechsler Memory Scale Revised). Una grave debolezza di questo studio è stata l'incapacità di considerare l'effetto della terapia endocrina adiuvante e la mancanza di una valutazione di base prima della chemioterapia. Solo tre studi fino ad oggi hanno studiato l'integrità dei tratti di materia bianca e la connettività strutturale utilizzando l'imaging del tensore di diffusione (DTI).I risultati hanno rivelato cambiamenti neurali strutturali nel tempo e hanno indicato differenze specifiche della regione inerenti alla maggior parte dei deficit cognitivi. Il corpo calloso, un'area importante per la comunicazione tra gli emisferi, ha mostrato una ridotta integrità della sostanza bianca che può spiegare la ridotta velocità di elaborazione riportata nella chemioterapia -pazienti trattati. L'effetto del trattamento endocrino non è stato considerato nell'analisi che fornisce uno svantaggio per una corretta interpretazione. Un altro studio ha mostrato una diminuzione dell'anisotropia frazionaria (FA) nei tratti della sostanza bianca frontale e temporale, nonché un aumento della diffusività media (MD) nella sostanza bianca frontale. Una correlazione significativa è stata osservata anche tra i punteggi FA ei test neuropsicologici (attenzione e velocità di elaborazione) nei pazienti trattati con chemioterapia. L'organizzazione della sostanza bianca, in particolare nei tratti della sostanza bianca frontale, parietale e occipitale, è stata influenzata negativamente dalla chemioterapia e questo è fortemente correlato con i punteggi del funzionamento cognitivo. Ciò suggerisce che i cambiamenti o le anomalie della sostanza bianca microstrutturale possono essere alla base delle disfunzioni cognitive riportate nei pazienti oncologici trattati con chemioterapia, in particolare che la sostanza bianca cerebrale è vulnerabile alle neurotossine. Oltre al numero limitato di studi di imaging strutturale, un numero limitato di studi di imaging funzionale ha ha valutato i cambiamenti neurali nei pazienti oncologici trattati con chemioterapia. La combinazione della valutazione anatomico/strutturale con le tecniche di imaging funzionale fornisce una più ampia finestra di valutazione sui cambiamenti funzionali associati a tali deficit cognitivi. Per comprendere i cambiamenti funzionali sottostanti associati alla scarsa funzione esecutiva e all'elaborazione nei pazienti chemioterapici, uno studio di Saykin et al è stato uno dei primi a incorporare le valutazioni della memoria di lavoro con le letture della risonanza magnetica funzionale. Questo è stato uno dei primi studi prospettici longitudinali che hanno confrontato pre e post trattamento su un compito di memoria di lavoro N-back. Sebbene gli autori non abbiano riportato differenze di gruppo nelle prestazioni del compito con l'effetto principale atteso del carico di memoria di lavoro sulle prestazioni al basale, i pazienti valutati un mese dopo la chemioterapia hanno mostrato una maggiore attivazione nelle regioni frontali posteriori e parietali rispetto ai controlli con minore attività bilaterale nelle regioni più anteriori regioni frontali. Questo studio illustra che i cambiamenti cognitivi associati alla chemioterapia possono essere troppo sottili per essere rilevati in modo affidabile con valutazioni neuropsicologiche standard e sottolinea l'importanza e il potenziale dell'utilizzo della risonanza magnetica funzionale per chiarire i cambiamenti neurobiologici sottostanti. tre anni dopo la chemioterapia, i pazienti hanno mostrato una minore attività nel giroscopio frontale bilaterale e nel giro postcentrale con una maggiore attivazione nel paraippocampo, nel cervelletto bilaterale, nel cingolo e nel precuneo mentre esibivano una normale valutazione cognitiva e livelli di cortisolo (una misura del disagio) rispetto al controllo. La maggiore attivazione in diverse aree cerebrali rispetto ai controlli indica che i pazienti richiedevano uno sforzo neurale maggiore e più globale rispetto ai controlli quando tentavano di richiamare informazioni sull'attività. Più interessante, questo studio ha mostrato che il tipo di regime chemioterapico ha contribuito a diversi disturbi della memoria verbale del paziente; I pazienti trattati con CMF hanno mostrato una minore attività della corteccia prefrontale durante la codifica rispetto ai pazienti trattati con adriamicina/ciclofosfamide/taxolo. Ciò evidenzia infatti l'importanza di distinguere tra diversi tipi di trattamento chemioterapico. Sebbene la risonanza magnetica funzionale sia il gold standard per la valutazione della funzione cerebrale, è una misura indiretta e le letture funzionali non rappresentano i meccanismi neuronali sottostanti coinvolti. Sono stati studiati altri metodi per valutare la mera attività cerebrale e rilevare più direttamente il meccanismo alla base della disfunzione cognitiva nei pazienti chemioterapici. Ad oggi sono stati condotti solo due studi di imaging PET (tomografia a emissione di positroni). Un recente studio è stato condotto su pazienti post-chemioterapia a 5 anni. I pazienti hanno mostrato un metabolismo a riposo inferiore nella corteccia frontale e nei gangli della base. Uno dei principali svantaggi di questo studio è stata la mancanza di una valutazione di base e il gruppo di studio disomogeneo in cui otto dei pazienti erano in trattamento con tamoxifene. Un altro studio PET/TC per valutare il metabolismo cerebrale dopo la chemioterapia in 128 pazienti è ancora in corso. Risultati di molti di questi gli studi devono essere interpretati con cautela, poiché ci sono state varie limitazioni negli studi relativi a questo campo. Molti studi sono stati ostacolati da una varietà di problemi metodologici intrinseci. Questi includono la mancanza di una valutazione di base, la mancanza di un disegno longitudinale e l'incapacità di controllare fattori di confusione fisici e psicosociali come fattori ormonali, depressione, ansia, affaticamento e livello di istruzione. Inoltre, gli studi differivano notevolmente anche per quanto riguarda i regimi e le dosi di chemioterapia ricevuti, la precedente esposizione alla terapia anti-ormonale e la durata del tempo post-trattamento. Inoltre, una limitazione di diversi studi è la mancanza di valutazioni pre-trattamento della funzione cognitiva. Ciò è particolarmente problematico perché rende impossibile determinare se i deficit fossero presenti prima del trattamento o rilevare i cambiamenti rispetto al basale. Anche la tempistica della valutazione della funzione cognitiva dopo il completamento della terapia non era uniforme. La maggior parte degli studi mancava di gruppi di confronto non trattati e non riusciva a misurare i potenziali moderatori della funzione cognitiva. Diversi studi non sono riusciti a includere una valutazione completa dei molteplici domini della funzione cognitiva e occasionalmente si sono basati sull'uso di un questionario di autovalutazione. È importante sottolineare che gli studi cognitivi nella popolazione asiatica sono stati notevolmente limitati. Prendendo in considerazione queste carenze, abbiamo progettato uno studio inteso a ridurre al minimo i pregiudizi menzionati sopra. Il regime chemioterapico utilizzato sarà limitato a quello delle antracicline e dei taxani; in particolare utilizzeremo pazienti trattate con doxorubicina/ciclofosfamide (AC) per 4 cicli seguiti da paclitaxel settimanale per 12 cicli secondo lo studio adiuvante sul carcinoma mammario di Sparano et al poiché questo è il regime chemioterapico più comunemente utilizzato nella nostra divisione. Inoltre, avremo una valutazione pre-trattamento di base sia per il CANTAB che per le valutazioni di imaging, un disegno di studio longitudinale e una valutazione più uniforme prendendo 6 mesi e un anno dopo la chemioterapia o dopo aver iniziato un anno di terapia anti-ormonale come taglio -off point per CANTAB e valutazioni di imaging. Cercheremo anche di ridurre al minimo i pregiudizi analizzando fattori confondenti come ansia, depressione e fluttuazioni ormonali utilizzando questionari e reclutando anche un gruppo di controllo di soggetti sani con età, sesso e background sociale simili.