Účinnost, bezpečnost a snášenlivost perhexilinu u pacientů s hypertrofickou kardiomyopatií a srdečním selháním

Kritéria pro zařazení:

Obecná kritéria

1. Dospělý, minimálně 18 let
2. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas Kritéria související s kardiomyopatií

3. Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) se středně těžkým až těžkým srdečním selháním, jak je definováno jako splňující všechna následující kritéria:

   1. HCM splňující kritéria ACCF/AHA pro rok 2011 pro diagnostiku hypertrofické kardiomyopatie (Gersh et al. 2011)
   2. Hypertrofie levé komory (LVH) s maximální tloušťkou stěny levé komory > 15 mm pomocí echokardiografie nebo srdeční magnetické rezonance bez alternativního vysvětlení
   3. Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 40 %
   4. Je schopen provádět zátěžové testy, ale není schopen překročit 75 % předpokládané maximální úrovně přizpůsobené věku (jak je stanoveno pomocí MET dosažených během zátěžového testování – způsobilost není založena na VO2max)
4. Normální sinusový rytmus při screeningu a základní linii (vzorec fibrilace síní přijatelný pro subjekty se známou chronickou fibrilací síní)
5. Pokud užíváte jakékoli léky k léčbě HCM (včetně beta-blokátorů, blokátorů kalciových kanálů, disopyramidu, diuretik), léky byly užívány ve stabilní dávce po dobu nejméně 60 dnů před zařazením do studie a bude se pokračovat ve stejné dávce po celou dobu studie

Kritéria vyloučení:

Obecná kritéria

1. Těhotné ženy, ženy, které plánují otěhotnět, nebo ženy, které nepoužívají antikoncepci, ať už farmakologicky nebo bariérovou metodou
2. Kojící ženy
3. Stav slabého metabolismu CYP2D6 (PM) na základě genotypu známého před screeningem nebo podle předpovědi genotypu hodnoceného při screeningu Stav slabého metabolismu CYP2D6 (PM) je definován jako stav bez funkčních alel CYP2D6 podle genotypizace (výhradně s kombinacemi alel *3, *4, *5, *6, *7, *8, *12, *14).
4. Každý subjekt, který pravidelně užívá léky, o nichž je známo, že jsou silným inhibitorem CYP2D6 (bupropion, fluoxetin, paroxetin, chinidin nebo ritonavir)

5. Jakékoli souběžné onemocnění, stav nebo léčba, která by mohla narušit provádění studie nebo která by podle názoru zkoušejícího nebo zadavatele představovala nepřijatelné riziko pro subjekty a/nebo narušovala interpretaci údajů studie, včetně např. neomezeno na:

   1. Anamnéza známé toxické nebo zánětlivé periferní neuropatie, jako je mononeuritida multiplex, akutní nebo chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (AIDP nebo CIDP), axonální senzomotorické neuropatie, neuropatie nebo neuritida související s léky nebo diabetická neuropatie (anamnéza kompresivní neuropatie, jako je např. syndrom karpálního tunelu, je přijatelný)
   2. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus (např. HbA1c > 8,5 %)
   3. Klinicky závažná chronická obstrukční plicní nemoc (tj. COPD vyžadující domácí kyslík nebo anamnézu IV nebo perorálního užívání steroidů)
   4. Anamnéza známého chronického onemocnění jater včetně cirhózy z jakékoli příčiny nebo chronické hepatitidy B nebo hepatitidy C
   5. Historie porfyrie
   6. Anamnéza rekurentní hypoglykémie
   7. Aktivní infekce vyžadující antibiotika
   8. Předpokládaná délka života méně než 2 roky
   9. Důkaz o aktivní nebo suspektní rakovině nebo o malignitě v anamnéze, s výjimkou kožních spinocelulárních nebo bazaliomů, které nevyžadovaly systémovou léčbu a jsou považovány za vyléčené
   10. Anamnéza zneužívání návykových látek, včetně alkoholu nebo nezákonných drog, během posledních 12 měsíců
   11. Abnormální studie bezpečnosti klinického významu při screeningu, jako jsou:

   i. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza nebo laktátdehydrogenáza > 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)

   ii. Glukóza < 70 mg/dl iii. Prodloužené QTc (>450 msec) l. Známá přecitlivělost na perhexilin maleát

6. Neschopnost nebo ochotu dodržovat protokol

7. Zařazen do jiné terapeutické studie pro hypertrofickou kardiomyopatii

   Kritéria vyloučení související s kardiomyopatií

8. Asymptomatičtí jedinci nebo jedinci, jejichž symptomy jsou kontrolovány léky
9. Klidový gradient LVOT > 50 mmHg nebo známý gradient LVOT vyvolaný cvičením > 80 mmHg
10. Absence implantovaného funkčního ICD, pokud je v anamnéze častá neudržovaná komorová tachykardie nebo příbuzný prvního stupně s náhlou srdeční smrtí nebo implantací ICD
11. Známé onemocnění koronárních tepen (> 50% arteriální luminální zúžení velké epikardiální cévy)
12. Transplantace srdce v anamnéze
13. Srdeční operace nebo operace redukce septa plánovaná nebo ke které došlo během posledních 6 měsíců
14. Předpokládá se, že HCM je způsobena infiltrativními poruchami, poruchami ukládání glykogenu a hypertenzní srdeční chorobou (včetně genotypových nebo fenotypových důkazů Fabryho choroby)