Efficacia, sicurezza e tollerabilità della peresilina nei soggetti con cardiomiopatia ipertrofica e insufficienza cardiaca

Criterio di inclusione:

Criteri generali

1. Adulto, almeno 18 anni di età
2. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto Criteri relativi alla cardiomiopatia

3. Cardiomiopatia ipertrofica (HCM) con insufficienza cardiaca da moderata a grave definita come rispondente a tutti i seguenti criteri:

   1. HCM che soddisfa i criteri ACCF/AHA 2011 per la diagnosi di cardiomiopatia ipertrofica (Gersh et al. 2011)
   2. Ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) con spessore massimo della parete ventricolare sinistra > 15 mm mediante ecocardiografia o risonanza magnetica cardiaca senza una spiegazione alternativa
   3. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 40%
   4. In grado di eseguire il test da sforzo ma incapace di superare il 75% del livello massimo previsto aggiustato per l'età (come determinato dai MET raggiunti durante il test da sforzo - l'idoneità non si basa sul VO2max)
4. Ritmo sinusale normale allo screening e al basale (pattern di fibrillazione atriale accettabile per soggetti con fibrillazione atriale cronica nota)
5. Se si assumono farmaci per il trattamento dell'HCM (inclusi beta-bloccanti, calcio-antagonisti, disopiramide, diuretici), il farmaco è stato assunto a una dose stabile per almeno 60 giorni prima dell'arruolamento e sarà continuato alla stessa dose per tutto il studio

Criteri di esclusione:

Criteri generali

1. Donne in gravidanza, donne che intendono iniziare una gravidanza o donne che non praticano contraccezione, né farmacologicamente né con metodo di barriera
2. Donne che allattano
3. Lo stato di metabolizzatore scarso (PM) del CYP2D6, basato sul genotipo noto prima dello screening o come previsto dal genotipo valutato allo screening *4, *5, *6, *7, *8, *12, *14).
4. Qualsiasi soggetto che assume regolarmente un farmaco noto per essere un forte inibitore del CYP2D6 (bupropione, fluoxetina, paroxetina, chinidina o ritonavir)

5. Qualsiasi malattia, condizione o trattamento concomitante che potrebbe interferire con la conduzione dello studio o che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, rappresenterebbe un rischio inaccettabile per i soggetti e/o interferirebbe con l'interpretazione dei dati dello studio, inclusi ma non limitato a:

   1. Storia di una nota neuropatia periferica tossica o infiammatoria, come mononeurite multipla, polineuropatia demielinizzante infiammatoria acuta o cronica (AIDP o CIDP), neuropatie sensomotorie assonali, neuropatia o neurite correlata a farmaci o neuropatia diabetica (storia di una neuropatia da compressione, come sindrome del tunnel carpale, è accettabile)
   2. Diabete mellito scarsamente controllato (ad esempio, HbA1c > 8,5%)
   3. Broncopneumopatia cronica ostruttiva clinicamente grave (es. BPCO che richiede ossigeno domiciliare o anamnesi di uso di steroidi per via endovenosa o orale)
   4. Anamnesi di una malattia epatica cronica nota inclusa cirrosi di qualsiasi causa o epatite cronica B o epatite C
   5. Storia della porfiria
   6. Storia di ipoglicemia ricorrente
   7. Infezione attiva che richiede antibiotici
   8. Aspettativa di vita inferiore a 2 anni
   9. Evidenza di un cancro attivo o sospetto o di una storia di malignità, ad eccezione dei carcinomi cutanei a cellule squamose o basocellulari che non hanno richiesto una terapia sistemica e sono considerati curati
   10. Storia di abuso di sostanze, inclusi alcol o droghe illecite negli ultimi 12 mesi
   11. Studi di sicurezza anormali di significato clinico allo screening come:

   io. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina o lattato deidrogenasi > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)

   ii. Glucosio < 70 mg/dL iii. QTc prolungato (>450 msec) l. Ipersensibilità nota alla peresilina maleato

6. Incapace o non disposto a rispettare il protocollo

7. Arruolato in un altro studio terapeutico per la cardiomiopatia ipertrofica

   Criteri di esclusione correlati alla cardiomiopatia

8. Soggetti asintomatici o soggetti i cui sintomi sono controllati con farmaci
9. Gradiente LVOT a riposo > 50 mmHg o gradiente LVOT noto indotto dall'esercizio > 80 mmHg
10. Assenza di un ICD operativo impiantato se c'è una storia di frequenti tachicardie ventricolari non sostenute, o un parente di primo grado che ha avuto morte cardiaca improvvisa o impianto di ICD
11. Malattia coronarica nota (> 50% di restringimento del lume arterioso di un grande vaso epicardico)
12. Storia del trapianto cardiaco
13. Chirurgia cardiaca o chirurgia di riduzione del setto pianificata o avvenuta negli ultimi 6 mesi
14. Si ritiene che l'HCM sia causato da disturbi infiltrativi, disturbi da accumulo di glicogeno e cardiopatia ipertensiva (inclusa evidenza genotipica o fenotipica della malattia di Fabry)