Eficácia, Segurança e Tolerabilidade da Perhexilina em Indivíduos com Cardiomiopatia Hipertrófica e Insuficiência Cardíaca

Critério de inclusão:

Critérios Gerais

1. Adulto, pelo menos 18 anos de idade
2. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito Critérios relacionados à cardiomiopatia

3. Cardiomiopatia hipertrófica (CMH) com insuficiência cardíaca moderada a grave, definida como preenchendo todos os seguintes critérios:

   1. HCM atendendo aos Critérios ACCF/AHA de 2011 para o Diagnóstico de Cardiomiopatia Hipertrófica (Gersh et al. 2011)
   2. Hipertrofia ventricular esquerda (HVE) com espessura máxima da parede do VE > 15 mm por ecocardiografia ou ressonância magnética cardíaca sem explicação alternativa
   3. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 40%
   4. Capaz de realizar o teste de esforço, mas incapaz de exceder 75% do nível máximo previsto ajustado para a idade (conforme determinado pelos METs alcançados durante o teste de esforço - a elegibilidade não é baseada no VO2max)
4. Ritmo sinusal normal na triagem e na linha de base (padrão de fibrilação atrial aceitável para indivíduos com fibrilação atrial crônica conhecida)
5. Se estiver tomando algum medicamento para o tratamento da CMH (incluindo betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, disopiramida, diuréticos), o medicamento foi tomado em dose estável por pelo menos 60 dias antes da inscrição e será continuado na mesma dose durante todo o estudar

Critério de exclusão:

Critérios Gerais

1. Mulheres grávidas, mulheres que pretendem engravidar ou mulheres que não praticam contracepção, seja farmacológica ou com método de barreira
2. Mulheres lactantes
3. Status de metabolizador deficiente (PM) de CYP2D6, com base no genótipo conhecido antes da triagem, ou conforme previsto pelo genótipo avaliado na triagem O status de metabolizador deficiente (PM) de CYP2D6 é definido como sem alelos CYP2D6 funcionais por genotipagem (tendo exclusivamente combinações de alelos de *3, *4, *5, *6, *7, *8, *12, *14).
4. Qualquer indivíduo que tome regularmente um medicamento conhecido por ser um forte inibidor do CYP2D6 (bupropiona, fluoxetina, paroxetina, quinidina ou ritonavir)

5. Qualquer doença, condição ou tratamento concomitante que possa interferir na condução do estudo ou que, na opinião do investigador ou patrocinador, represente um risco inaceitável para os participantes e/ou interfira na interpretação dos dados do estudo, incluindo, mas não limitado a:

   1. História de neuropatia periférica inflamatória ou tóxica conhecida, como mononeurite múltipla, polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda ou crônica (AIDP ou CIDP), neuropatias sensório-motoras axonais, neuropatia ou neurite relacionada a drogas ou neuropatia diabética (história de neuropatia por compressão, como síndrome do túnel do carpo, é aceitável)
   2. Diabetes mellitus mal controlado (por exemplo, HbA1c > 8,5%)
   3. Doença pulmonar obstrutiva crônica clinicamente grave (i.e. DPOC que requer oxigênio domiciliar ou história de uso de esteroides intravenosos ou orais)
   4. História de doença hepática crônica conhecida, incluindo cirrose de qualquer causa ou hepatite B ou C crônica
   5. História de porfiria
   6. História de hipoglicemia recorrente
   7. Infecção ativa que requer antibióticos
   8. Expectativa de vida inferior a 2 anos
   9. Evidência de um câncer ativo ou suspeito ou história de malignidade, exceto para células escamosas da pele ou carcinomas basocelulares que não necessitaram de terapia sistêmica e são considerados curados
   10. Histórico de abuso de substâncias, incluindo álcool ou drogas ilícitas nos últimos 12 meses
   11. Estudos de segurança anormais de importância clínica na triagem, como:

   eu. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina ou lactato desidrogenase > 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN)

   ii. Glicose < 70 mg/dL iii. QTc prolongado (>450 mseg) l. Hipersensibilidade conhecida ao maleato de perhexilina

6. Incapaz ou indisposto a cumprir o protocolo

7. Inscrito em outro ensaio terapêutico para cardiomiopatia hipertrófica

   Critérios de exclusão relacionados à cardiomiopatia

8. Sujeitos assintomáticos ou cujos sintomas são controlados com medicamentos
9. Gradiente de LVOT em repouso > 50 mmHg ou gradiente de LVOT induzido por exercício conhecido > 80 mmHg
10. Ausência de CDI operacional implantado se houver história de taquicardia ventricular não sustentada frequente ou parente de primeiro grau com morte súbita cardíaca ou implante de CDI
11. Doença arterial coronariana conhecida (> 50% de estreitamento do lúmen arterial de um grande vaso epicárdico)
12. Histórico de transplante cardíaco
13. Cirurgia cardíaca ou cirurgia de redução do septo planejada ou realizada nos últimos 6 meses
14. Acredita-se que a CMH seja causada por distúrbios infiltrativos, distúrbios de armazenamento de glicogênio e doença cardíaca hipertensiva (incluindo evidências genotípicas ou fenotípicas da doença de Fabry)