Kombinovaná klinická studie PLX3397 a pembrolizumabu k léčbě pokročilého melanomu a jiných pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

Aby mohl být subjekt zařazen do studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

• Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózou rakoviny, která je recidivující, metastazující nebo perzistující, kteří relabovali nebo jsou refrakterní na léčbu a kteří také splňují následující odpovídající požadavky pro kohortu nebo fázi studie, do které se zařadí:
• Fáze eskalace dávky: Subjekty s pokročilými solidními nádory (jakýkoli typ nádoru), u nichž se předpokládá, že nemají žádnou standardní léčbu svého zhoubného nádoru s kurativním záměrem, buď jako počáteční terapii, nebo po přechodu na předchozí terapie; se mohou zapsat subjekty, které byly dříve léčeny inhibitorem CSF1R nebo anti PD1/PDL1 inhibitorem.
• Fáze expanze: Subjekty s 1 z typů nádorů, u kterých došlo k relapsu nebo jsou refrakterní na standardní léčbu. Subjekty s nemalobuněčným karcinomem plic (neskvamózní; EGFR, ALK divoký typ), pokročilým melanomem, karcinomem vaječníků, neresekovatelným RCC se složkou jasnobuněčné histologie a/nebo složkou sarkomatoidní histologie, glioblastomem nebo gliosarkomem, gastrointestinálním stromálním nádor.
• Subjekty s melanomem musí mít histologicky potvrzenou diagnózu onemocnění stadia III, které není vhodné pro lokální terapii. Subjekty s melanomem mohly dostat jakýkoli počet předchozích linií terapie pro metastatické onemocnění a musí mít měřitelné onemocnění podle RECISTv1.1. Subjekty s melanomem, které byly předtím léčeny inhibitorem BRAF/MEK, jsou přijatelnými kandidáty.
• Expanzní kohorty: Subjekty musí mít relaps nebo být refrakterní na standardní léčbu. NSCLC, SCCHN a melanom musí vykazovat primární progresi při léčbě antiPD1/anti-PDL1. Musí mít nádor přístupný pro sekvenční biopsii (vyžaduje se biopsie jádrovou jehlou nebo excize) a musí být ochotni poskytnout při studii biopsii nádorové tkáně. Subjekty, pro které nelze získat nově získané vzorky (např. nepřístupné nebo obavy o bezpečnost pacienta) může předložit archivovaný vzorek pouze se souhlasem sponzora.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zahájením podávání.
• Ženy ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Mohou být zahrnuty ženy, které nejsou v plodném věku, pokud jsou buď chirurgicky sterilní, nebo byly po menopauze ≥ 1 rok.
• Plodní muži musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce počínaje první dávkou studované léčby až do 120 dnů po poslední dávce studované léčby.
• Přiměřená funkce orgánů prokázaná laboratorními hodnotami.

Kritéria vyloučení:

Subjekt, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude diskvalifikován ze studia:

• Onemocnění, které je vhodné pro lokální terapii podávanou s léčebným záměrem.
• Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Měl monoklonální protilátku do 28 dnů od první dávky studijní léčby nebo se nezhojil z AE kvůli činidlům podaným před více než 28 dny.
• Prodělal chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 14 dnů před první dávkou studijní léčby nebo se neuzdravil z AE v důsledku dříve podané látky.
• Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně nebo alopecií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
• Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Dostal transfuzi krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek [RBC]) nebo mu byly podány faktory stimulující kolonie (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantního erytropoetinu) během 28 dnů před 1. dnem.
• Důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, in situ karcinom děložního čípku a izolovaná elevace prostatického specifického antigenu. Subjekty s kompletně léčenou předchozí malignitou bez známek onemocnění po dobu ≥ 2 let jsou způsobilé.
• Pro kohortu s eskalací dávky: pacienti s jaterními metastázami bude zařazení pacientů s jaterními metastázami do následných kohort založeno na klinických údajích.
• Z expanzní kohorty jsou vyloučeni jedinci, kteří dříve dostávali látku anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti#PD-L2 nebo se dříve účastnili klinických studií s pembrolizumabem, s výjimkou následujících typů nádorů Melanom, NSCLC a SCCHN ( kteří musí vykazovat primární progresi k léčbě anti-PD1/anti-PDL1).
• Radiační terapie do 14 dnů od první dávky studijní léčby.- odstranit, protože se to opakuje
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie není považována za formu systémové léčby.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.

• Má známé metastázy do centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitidu.

  o Poznámka: Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit, pokud splňují následující kritéria: 1) jsou stabilní po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou studijní léčby a pokud se všechny neurologické příznaky vrátily na výchozí hodnotu); 2) nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz; a 3) neužívali steroidy alespoň 7 dní před první dávkou studijní léčby. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění.
• Refrakterní nauzea a zvracení, malabsorpce, externí biliární zkrat nebo významná resekce tenkého střeva, která by zabránila adekvátní absorpci.
• QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTc) ≥ 450 ms (muži) nebo ≥ 470 ms (ženy) při screeningu.
• Vrozený syndrom dlouhého QT nebo pacienti užívající současně léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
• Velká operace během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Dostal živou vakcínu podanou během 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Aktivní a klinicky významná bakteriální, plísňová nebo virová infekce, včetně viru hepatitidy B (HBV), viru hepatitidy C (HCV), známého viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění souvisejícího se syndromem získané imunodeficience (testování HIV není vyžadováno), včetně subjektů, které mají aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Cokoli z následujícího během 48 týdnů (~ 1 rok) před první dávkou studijní léčby: infarkt myokardu, nekontrolovaná angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.
• Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Měl předchozí expozici PLX3397.
• Měl reakci přecitlivělosti (≥3. stupně) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.