En kombination af klinisk undersøgelse af PLX3397 og Pembrolizumab til behandling af avanceret melanom og andre solide tumorer

Inklusionskriterier:

Et forsøgsperson skal opfylde alle følgende kriterier for at komme i betragtning til optagelse i undersøgelsen:

• Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af cancer, som er tilbagevendende, metastatisk eller vedvarende, som har fået tilbagefald fra eller er refraktære over for behandling, og som også opfylder følgende tilsvarende krav til den kohorte eller fase af undersøgelsen, som de vil tilmelde sig:
• Dosis-eskaleringsfase: Individer med fremskredne solide tumorer (enhver tumortype), der anses for ikke at have nogen standardbehandling for deres malignitet med en helbredende hensigt, enten som indledende terapi eller efter at være gået videre til tidligere terapier; forsøgspersoner, der tidligere er blevet behandlet med en CSF1R-hæmmer eller en anti-PD1/PDL1-hæmmer, kan tilmeldes.
• Ekspansionsfase: Forsøgspersoner med 1 af tumortyperne, som har fået tilbagefald fra eller er refraktære over for standardbehandling. Forsøgspersoner med ikke-småcellet lungecancer (ikke-pladeepitel; EGFR, ALK vildtype), fremskreden melanom, ovariecancer, inoperabel RCC med komponent af klarcellet histologi og/eller komponent af sarcomatoid histologi, glioblastom eller gliosarkom, gastrointestinal stromal svulst.
• Forsøgspersoner med melanom skal have en histologisk bekræftet diagnose af stadium III sygdom, der ikke er modtagelige for lokal terapi. Patienter med melanom kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere behandlingslinjer for metastatisk sygdom og skal have målbar sygdom pr. RECISTv1.1. Forsøgspersoner med melanom, som tidligere har modtaget behandling med en BRAF/MEK-hæmmer, er acceptable kandidater.
• Ekspansionskohorter: Forsøgspersonerne skal have haft tilbagefald eller været refraktære over for standardbehandling. NSCLC, SCCHN og melanom skal vise primær progression med antiPD1/anti-PDL1-behandling. De skal have tumor tilgængelig for sekventiel biopsi (kernenålsbiopsi eller excision påkrævet) og være villige til at udføre tumorvævsbiopsi ved undersøgelse. Forsøgspersoner, for hvilke nyindhentede prøver ikke kan opnås (f. utilgængelige eller betænkelige ved patientsikkerhed) kan kun indsende en arkiveret prøve efter aftale med sponsoren.
• ECOG ydeevne status 0 eller 1.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af dosering.
• Kvinder i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes, hvis de enten er kirurgisk sterile eller har været postmenopausale i ≥1 år.
• Fertile mænd skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode, der starter med den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til og med 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Tilstrækkelig organfunktion som vist ved laboratorieværdier.

Ekskluderingskriterier:

Et emne, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive diskvalificeret fra at deltage i undersøgelsen:

• Sygdom, der er egnet til lokal terapi administreret med helbredende hensigt.
• Diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har haft monoklonalt antistof inden for 28 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller er ikke kommet sig efter AE'er på grund af midler administreret mere end 28 dage tidligere.
• Har haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er kommet sig efter AE'er på grund af et tidligere administreret middel.
• Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati eller ≤ grad 2 alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
• Bemærk: Hvis en forsøgsperson modtog en større operation, skal han eller hun have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før undersøgelsesbehandlingen påbegyndes.
• Har modtaget transfusion af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer [RBC]) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 28 dage før dag 1.
• Bevis på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, in situ livmoderhalskræft og isoleret forhøjelse af prostataspecifikt antigen. Individer med en fuldstændig behandlet tidligere malignitet uden tegn på sygdom i ≥ 2 år er kvalificerede.
• For dosiseskaleringskohorte: patienter med levermetastaser, inklusion af patienter med levermetastaser i efterfølgende kohorter vil være baseret på kliniske data.
• For ekspansionskohorte er forsøgspersoner, der tidligere har modtaget et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti#PD-L2-middel eller tidligere har deltaget i kliniske forsøg med pembrolizumab, udelukket, undtagen følgende tumortyper melanom, NSCLC og SCCHN ( som skal vise primær progression til anti-PD1/anti-PDL1-behandling).
• Strålebehandling inden for 14 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandling.- fjernes, da det gentager sig
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

• Har kendte metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis.

  o Bemærk: Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, hvis de opfylder følgende kriterier: 1) er stabile i mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og hvis alle neurologiske symptomer vendte tilbage til baseline); 2) har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser; og 3) ikke har brugt steroider i mindst 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.

• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom.
• Refraktær kvalme og opkastning, malabsorption, ekstern galde-shunt eller betydelig tyndtarmsresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption.
• QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTc) ≥ 450 msek (mænd) eller ≥ 470 msek (hunner) ved screening.
• Medfødt langt QT-syndrom eller patienter, der samtidig tager medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
• Større operation inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
• Har modtaget en levende vaccine administreret inden for 30 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Aktiv og klinisk signifikant bakteriel, svampe- eller viral infektion, herunder hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom-relateret sygdom (HIV-test er ikke påkrævet), herunder forsøgspersoner, som har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Enhver af følgende inden for 48 uger (~1 år) før første dosis af undersøgelsesbehandlingen: myokardieinfarkt, ukontrolleret angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Har tidligere været udsat for PLX3397.
• Har haft overfølsomhedsreaktion (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.