Uno studio clinico combinato di PLX3397 e Pembrolizumab per il trattamento del melanoma avanzato e di altri tumori solidi

Criterio di inclusione:

Un soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere considerato per l'inclusione nello studio:

• - Soggetti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di cancro ricorrente, metastatico o persistente, che hanno avuto una ricaduta o sono refrattari al trattamento e che soddisfano anche i seguenti requisiti corrispondenti per la coorte o la fase dello studio in cui si iscriveranno:
• Fase di aumento della dose: soggetti con tumori solidi avanzati (qualsiasi tipo di tumore) considerati non sottoposti a trattamento standard per la loro neoplasia con intento curativo, né come terapia iniziale né dopo essere passati a terapie precedenti; possono iscriversi soggetti che sono stati trattati in precedenza con un inibitore CSF1R o un inibitore anti PD1/PDL1.
• Fase di espansione: soggetti con 1 dei tipi di tumore che hanno avuto una recidiva o sono refrattari al trattamento standard. Soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (non squamoso; EGFR, ALK wild type), melanoma avanzato, carcinoma ovarico, RCC non resecabile con componente di istologia a cellule chiare e/o componente di istologia sarcomatoide, glioblastoma o gliosarcoma, stroma gastrointestinale tumore.
• I soggetti con melanoma devono avere una diagnosi istologicamente confermata di malattia in stadio III non suscettibile di terapia locale. I soggetti con melanoma possono aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti linee di terapia per la malattia metastatica e devono avere una malattia misurabile secondo RECISTv1.1. I soggetti con melanoma che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore BRAF/MEK sono candidati accettabili.
• Coorti di espansione: i soggetti devono essere ricaduti o essere stati refrattari al trattamento standard. NSCLC, SCCHN e Melanoma devono mostrare una progressione primaria con la terapia antiPD1/anti-PDL1. Devono avere il tumore accessibile per la biopsia sequenziale (necessaria biopsia con ago centrale o escissione) ed essere disposti a fornire la biopsia del tessuto tumorale in studio. Soggetti per i quali non è possibile ottenere campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del paziente) può inviare un campione archiviato solo previo accordo con lo Sponsor.
• Performance status ECOG 0 o 1.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione.
• Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne in età fertile possono essere incluse se sono chirurgicamente sterili o sono in postmenopausa da ≥1 anno.
• Gli uomini fertili devono accettare di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite a partire dalla prima dose del trattamento in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Adeguata funzionalità degli organi come dimostrato dai valori di laboratorio.

Criteri di esclusione:

Un soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà squalificato dall'ingresso nello studio:

• Malattia adatta alla terapia locale somministrata con intento curativo.
• - Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Ha avuto anticorpi monoclonali entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio o non si è ripreso dagli eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 28 giorni prima.
• - Ha subito chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio o che non si è ripreso dagli eventi avversi a causa di un agente somministrato in precedenza.
• Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 o alopecia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
• Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
• Ha ricevuto trasfusioni di emoderivati ​​(incluse piastrine o globuli rossi [RBC]) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (inclusi fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoietina ricombinante) nei 28 giorni precedenti il ​​giorno 1.
• Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa, il cancro cervicale in situ e l'aumento isolato dell'antigene prostatico specifico. Sono ammissibili i soggetti con un precedente tumore maligno completamente trattato senza evidenza di malattia per ≥ 2 anni.
• Per la coorte di aumento della dose: pazienti con metastasi epatiche, l'inclusione di pazienti con metastasi epatiche nelle coorti successive si baserà su dati clinici.
• Per la coorte di espansione sono esclusi i soggetti che hanno precedentemente ricevuto un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti#PD-L2 o che hanno precedentemente partecipato a studi clinici con pembrolizumab, ad eccezione dei seguenti tipi di tumore Melanoma, NSCLC e SCCHN ( che devono mostrare una progressione primaria alla terapia anti-PD1/anti-PDL1).
• Radioterapia entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.- rimuovere poiché è ripetitivo
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.

• Ha conosciuto metastasi del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa.

  o Nota: i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare se soddisfano i seguenti criteri: 1) sono stabili per almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e se tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale); 2) non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione; e 3) non ha utilizzato steroidi per almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa, che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.

• Malattia intercorrente incontrollata.
• Nausea e vomito refrattari, malassorbimento, shunt biliare esterno o significativa resezione dell'intestino tenue che precluderebbe un assorbimento adeguato.
• Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTc) ≥ 450 msec (maschi) o ≥ 470 msec (femmine) allo Screening.
• Sindrome congenita del QT lungo o pazienti che assumono farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo somministrato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Infezione batterica, fungina o virale attiva e clinicamente significativa, inclusi virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (test HIV non richiesto), compresi i soggetti che ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• - Qualsiasi delle seguenti condizioni entro 48 settimane (~1 anno) prima della prima dose del trattamento in studio: infarto del miocardio, angina incontrollata, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Ha avuto una precedente esposizione a PLX3397.
• Ha avuto una reazione di ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.