Um estudo clínico combinado de PLX3397 e pembrolizumabe para tratar melanoma avançado e outros tumores sólidos

Critério de inclusão:

Um sujeito deve satisfazer todos os seguintes critérios para ser considerado para inclusão no estudo:

• Indivíduos com diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de câncer recorrente, metastático ou persistente, que recidivaram ou são refratários ao tratamento e que também atendem aos seguintes requisitos correspondentes para a coorte ou fase do estudo em que serão incluídos:
• Fase de escalonamento de dose: Indivíduos com tumores sólidos avançados (qualquer tipo de tumor) considerados sem tratamento padrão para sua malignidade com intenção curativa, seja como terapia inicial ou após progredir para terapias anteriores; indivíduos que foram tratados anteriormente com um inibidor de CSF1R ou um inibidor anti PD1/PDL1 podem se inscrever.
• Fase de expansão: Indivíduos com 1 dos tipos de tumor que recidivaram ou são refratários ao tratamento padrão. Indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas (não escamosas; EGFR, ALK tipo selvagem), melanoma avançado, câncer de ovário, CCR irressecável com componente de histologia de células claras e/ou componente de histologia sarcomatoide, glioblastoma ou gliossarcoma, estroma gastrointestinal tumor.
• Indivíduos com melanoma devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente da doença em estágio III não passível de terapia local. Indivíduos com melanoma podem ter recebido qualquer número de linhas anteriores de terapia para doença metastática e devem ter doença mensurável de acordo com RECISTv1.1. Indivíduos com melanoma que receberam tratamento anterior com um inibidor de BRAF/MEK são candidatos aceitáveis.
• Coortes de expansão: Os indivíduos devem ter recaído ou sido refratários ao tratamento padrão. NSCLC, SCCHN e Melanoma devem apresentar progressão primária com terapia antiPD1/anti-PDL1. Eles devem ter tumor acessível para biópsia sequencial (biópsia com agulha grossa ou excisão necessária) e estar dispostos a fornecer uma biópsia de tecido tumoral em estudo. Indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser obtidas (por exemplo, inacessível ou preocupação com a segurança do paciente) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante a concordância do Patrocinador.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes do início da dosagem.
• Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Mulheres com potencial para não engravidar podem ser incluídas se forem cirurgicamente estéreis ou se estiverem na pós-menopausa por ≥1 ano.
• Os homens férteis devem concordar em usar um método eficaz de controle de natalidade começando com a primeira dose do tratamento do estudo até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Função adequada do órgão conforme demonstrado por valores laboratoriais.

Critério de exclusão:

Um sujeito que atender a qualquer um dos seguintes critérios será desqualificado para entrar no estudo:

• Doença adequada para terapia local administrada com intenção curativa.
• Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Teve anticorpo monoclonal dentro de 28 dias da primeira dose do tratamento do estudo ou não se recuperou de EAs devido a agentes administrados mais de 28 dias antes.
• Teve quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou que não se recuperou de EAs devido a um agente administrado anteriormente.
• Nota: Indivíduos com ≤ neuropatia de grau 2 ou ≤ alopecia de grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
• Nota: Se um sujeito foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele ou ela deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Recebeu transfusão de hemoderivados (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos [RBC]) ou administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos ou eritropoietina recombinante) dentro de 28 dias antes do Dia 1.
• Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa, câncer cervical in situ e elevação isolada do antígeno específico da próstata. Indivíduos com malignidade anterior completamente tratada sem evidência de doença por ≥ 2 anos são elegíveis.
• Para coorte de escalonamento de dose: pacientes com metástases hepáticas, a inclusão de pacientes com metástases hepáticas em coortes subsequentes será baseada em dados clínicos.
• Para a coorte de expansão, os indivíduos que receberam anteriormente um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti#PD-L2 ou que participaram anteriormente de ensaios clínicos de pembrolizumabe são excluídos, exceto os seguintes tipos de tumor Melanoma, NSCLC e SCCHN ( que deve mostrar progressão primária para terapia anti-PD1/anti-PDL1).
• Radioterapia dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo.- remova porque é repetitivo
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

• Tem metástases conhecidas no sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa.

  o Nota: Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar se atenderem aos seguintes critérios: 1) estiverem estáveis ​​por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e se todos os sintomas neurológicos retornarem à linha de base); 2) não tem evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes; e 3) não usar esteróides por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Esta exceção não inclui a meningite carcinomatosa, que é excluída independentemente da estabilidade clínica.

• Doença intercorrente não controlada.
• Náuseas e vômitos refratários, má absorção, derivação biliar externa ou ressecção significativa do intestino delgado que impediria a absorção adequada.
• Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTc) ≥ 450 ms (homens) ou ≥ 470 ms (mulheres) na Triagem.
• Síndrome do QT longo congênito ou pacientes que tomam medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT.
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Recebeu uma vacina viva administrada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e clinicamente significativa, incluindo vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana conhecido (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (o teste de HIV não é necessário), incluindo indivíduos que tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Qualquer um dos seguintes dentro de 48 semanas (~1 ano) antes da primeira dose do tratamento do estudo: infarto do miocárdio, angina não controlada, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Teve exposição anterior ao PLX3397.
• Teve reação de hipersensibilidade (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.