Un estudio clínico combinado de PLX3397 y pembrolizumab para tratar el melanoma avanzado y otros tumores sólidos

Criterios de inclusión:

Un sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios para ser considerado para su inclusión en el estudio:

• Sujetos con diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer que es recurrente, metastásico o persistente, que han recaído o son refractarios al tratamiento y que también cumplen con los siguientes requisitos correspondientes para la cohorte o fase del estudio en el que se inscribirán:
• Fase de escalada de dosis: Sujetos con tumores sólidos avanzados (cualquier tipo de tumor) que se considera que no tienen un tratamiento de atención estándar para su malignidad con intención curativa, ya sea como terapia inicial o después de progresar a terapias anteriores; pueden inscribirse sujetos que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de CSF1R o un inhibidor anti-PD1/PDL1.
• Fase de expansión: Sujetos con 1 de los tipos de tumor que han recaído o son refractarios al tratamiento estándar. Sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (no escamoso; EGFR, ALK de tipo salvaje), melanoma avanzado, cáncer de ovario, RCC irresecable con componente de histología de células claras y/o componente de histología sarcomatoide, glioblastoma o gliosarcoma, estroma gastrointestinal tumor.
• Los sujetos con melanoma deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de enfermedad en estadio III que no sea susceptible de terapia local. Los sujetos con melanoma pueden haber recibido cualquier cantidad de líneas de terapia previas para la enfermedad metastásica y deben tener una enfermedad medible según RECISTv1.1. Los sujetos con melanoma que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF/MEK son candidatos aceptables.
• Cohortes de expansión: los sujetos deben haber recaído o ser refractarios al tratamiento estándar. NSCLC, SCCHN y Melanoma deben mostrar una progresión primaria con la terapia antiPD1/anti-PDL1. Deben tener acceso al tumor para biopsia secuencial (se requiere biopsia con aguja gruesa o escisión) y estar dispuestos a proporcionar una biopsia de tejido tumoral en estudio. Sujetos para los que no se pueden obtener muestras recién obtenidas (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del paciente) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del Patrocinador.
• Estado funcional ECOG 0 o 1.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la dosificación.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Las mujeres en edad fértil pueden incluirse si son estériles quirúrgicamente o han sido posmenopáusicas durante ≥1 año.
• Los hombres fértiles deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo eficaz a partir de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Función adecuada del órgano demostrada por valores de laboratorio.

Criterio de exclusión:

Un sujeto que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será descalificado para participar en el estudio:

• Enfermedad que es adecuada para la terapia local administrada con intención curativa.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Ha tenido anticuerpos monoclonales dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o no se ha recuperado de los AA debido a los agentes administrados más de 28 días antes.
• Ha recibido quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o que no se ha recuperado de AA debido a un agente administrado previamente.
• Nota: Los sujetos con neuropatía ≤ Grado 2 o alopecia ≤ Grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
• Nota: si un sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Ha recibido una transfusión de productos sanguíneos (incluidos plaquetas o glóbulos rojos [RBC]) o la administración de factores estimulantes de colonias (incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o la eritropoyetina recombinante) dentro de los 28 días anteriores al Día 1.
• Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, el cáncer de cuello uterino in situ y la elevación aislada del antígeno prostático específico. Los sujetos con una neoplasia maligna previa completamente tratada sin evidencia de enfermedad durante ≥ 2 años son elegibles.
• Para la cohorte de aumento de dosis: pacientes con metástasis hepáticas, la inclusión de pacientes con metástasis hepáticas en cohortes posteriores se basará en datos clínicos.
• Para la cohorte de expansión, se excluyen los sujetos que hayan recibido previamente un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti#PD-L2 o que hayan participado previamente en ensayos clínicos de pembrolizumab, excepto los siguientes tipos de tumores Melanoma, NSCLC y SCCHN ( quienes deben mostrar una progresión primaria a la terapia anti-PD1/anti-PDL1).
• Radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.- eliminar ya que es repetitivo
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

• Tiene metástasis conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa.

  o Nota: Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar si cumplen con los siguientes criterios: 1) están estables durante al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y si todos los síntomas neurológicos regresaron a la línea base); 2) no tener evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento; y 3) no haber usado esteroides durante al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

• Enfermedad intercurrente no controlada.
• Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar externa o resección significativa del intestino delgado que impediría la absorción adecuada.
• Intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTc) ≥ 450 ms (hombres) o ≥ 470 ms (mujeres) en la selección.
• Síndrome de QT largo congénito o pacientes que toman medicamentos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Ha recibido una vacuna viva administrada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas y clínicamente significativas, incluidos el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (no se requiere la prueba del VIH), incluidos los sujetos que tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Cualquiera de los siguientes dentro de las 48 semanas (~1 año) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio: infarto de miocardio, angina no controlada, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Ha tenido exposición previa a PLX3397.
• Ha tenido reacción de hipersensibilidad (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a alguno de sus excipientes.