Eine klinische Kombinationsstudie von PLX3397 und Pembrolizumab zur Behandlung von fortgeschrittenem Melanom und anderen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Ein Proband muss alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Betracht gezogen zu werden:

• Probanden mit histologisch oder zytologisch bestätigter Krebsdiagnose, die rezidivierend, metastasierend oder persistierend ist, die einen Rückfall erlitten haben oder refraktär auf die Behandlung sind und die auch die folgenden entsprechenden Anforderungen für die Kohorte oder Phase der Studie erfüllen, in die sie aufgenommen werden:
• Dosiseskalationsphase: Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (jeglicher Tumorart), von denen angenommen wird, dass sie keine Standardbehandlung für ihre bösartige Erkrankung mit kurativer Absicht erhalten, entweder als Ersttherapie oder nach Fortschreiten zu früheren Therapien; Patienten, die zuvor mit einem CSF1R-Hemmer oder einem Anti-PD1/PDL1-Hemmer behandelt wurden, können aufgenommen werden.
• Expansionsphase: Patienten mit einem der Tumortypen, die einen Rückfall von der Standardbehandlung erlitten haben oder gegenüber dieser refraktär sind. Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (nicht-Plattenepithelkarzinom; EGFR, ALK-Wildtyp), fortgeschrittenem Melanom, Eierstockkrebs, nicht resezierbarem RCC mit Bestandteil einer klarzelligen Histologie und/oder Bestandteil einer sarkomatoiden Histologie, Glioblastom oder Gliosarkom, gastrointestinalem Stroma Tumor.
• Patienten mit Melanom müssen eine histologisch bestätigte Diagnose einer Erkrankung im Stadium III haben, die einer lokalen Therapie nicht zugänglich ist. Melanompatienten können eine beliebige Anzahl vorheriger Therapielinien für metastasierende Erkrankungen erhalten haben und müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECISTv1.1 aufweisen. Patienten mit Melanom, die zuvor mit einem BRAF/MEK-Inhibitor behandelt wurden, sind akzeptable Kandidaten.
• Erweiterungskohorten: Die Probanden müssen einen Rückfall erlitten haben oder gegenüber der Standardbehandlung refraktär gewesen sein. NSCLC, SCCHN und Melanom müssen unter AntiPD1/Anti-PDL1-Therapie eine primäre Progression zeigen. Sie müssen einen Tumor haben, der für eine sequentielle Biopsie zugänglich ist (Kernnadelbiopsie oder Exzision erforderlich) und bereit sein, eine Tumorgewebebiopsie für die Studie bereitzustellen. Probanden, für die neu erhaltene Proben nicht erhalten werden können (z. unzugänglich oder Bedenken hinsichtlich der Patientensicherheit) darf eine archivierte Probe nur nach Zustimmung des Sponsors einreichen.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Behandlungsbeginn ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen.
• Frauen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Frauen im nicht gebärfähigen Alter können eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit ≥ 1 Jahr postmenopausal sind.
• Fruchtbare Männer müssen zustimmen, eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch Laborwerte.

Ausschlusskriterien:

Ein Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

• Krankheit, die für eine lokale Therapie geeignet ist, die mit kurativer Absicht verabreicht wird.
• Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet.
• Hatte innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung monoklonale Antikörper oder hat sich aufgrund von Arzneimitteln, die mehr als 28 Tage zuvor verabreicht wurden, nicht von UE erholt.
• Hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie erhalten oder sich aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels nicht von UE erholt.
• Hinweis: Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2 oder Alopezie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
• Hinweis: Wenn ein Proband einen größeren chirurgischen Eingriff erhielt, muss er oder sie sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
• Hat innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 eine Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder Erythrozyten [RBC]) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten.
• Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut nach potenziell kurativer Therapie, In-situ-Zervixkarzinome und isolierte Erhöhungen des prostataspezifischen Antigens. Probanden mit einer vollständig behandelten früheren Malignität ohne Anzeichen einer Krankheit für ≥ 2 Jahre sind teilnahmeberechtigt.
• Für die Dosiseskalationskohorte: Patienten mit Lebermetastasen basiert die Aufnahme von Patienten mit Lebermetastasen in nachfolgende Kohorten auf klinischen Daten.
• In der Expansionskohorte sind Probanden, die zuvor ein Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti#PD-L2-Mittel erhalten haben oder zuvor an klinischen Pembrolizumab-Studien teilgenommen haben, ausgeschlossen, mit Ausnahme der folgenden Tumortypen Melanom, NSCLC und SCCHN ( die eine primäre Progression zur Anti-PD1/Anti-PDL1-Therapie zeigen müssen).
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.- entfernen, da es sich wiederholt
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Die Substitutionstherapie gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

• Hat bekannte Metastasen im Zentralnervensystem und/oder karzinomatöse Meningitis.

  o Hinweis: Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen: 1) stabil für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und wenn alle neurologischen Symptome auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind); 2) keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben; und 3) haben seit mindestens 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Steroide verwendet. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, externer biliärer Shunt oder signifikante Dünndarmresektion, die eine ausreichende Resorption verhindern würde.
• QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTc) ≥ 450 ms (Männer) oder ≥ 470 ms (Frauen) beim Screening.
• Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat einen Lebendimpfstoff erhalten, der innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verabreicht wurde.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Aktive und klinisch signifikante bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV), bekanntes humanes Immunschwächevirus (HIV) oder erworbene Immunschwächesyndrom-bedingte Krankheit (HIV-Tests sind nicht erforderlich), einschließlich Patienten, die eine aktive Infektion haben, die eine systemische Therapie erfordert.
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 48 Wochen (~1 Jahr) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung: Myokardinfarkt, unkontrollierte Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Hatte zuvor Kontakt mit PLX3397.
• Hatte eine Überempfindlichkeitsreaktion (≥Grad 3) auf Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.