Hodnocení a léčba vysokých dívek (TallgirlsDK)

Léčba extrémně vysokého vzrůstu 17α-ethinylestradiolem (EE2) je stále diskutovanější a kontroverznější. Ve Švédsku se jako alternativa k léčbě EE2 navrhuje operace perkutánní epifyziodézy. Alternativní klinická praxe byla zavedena před 20 lety, kdy byla zavedena časná léčba perorálním podáváním přirozených estrogenů (17β-estradiol (E2)) s cílem zahájit nebo zajistit rychlou progresi puberty (a uzavření epifýzy) u dívek vysoké postavy.

Retrospektivní 20letá zkušenost v jediném centru zahrnovala hodnocení 304 dívek vysoké postavy a možné klinické účinky perorálního podávání E2.

Předměty a metody

Pacienti

Populaci pacientů tvořily dívky, které byly odeslány s vysokým vzrůstem nebo syndromy přerůstání (ICD10 34,4 a ICD10 DE874, DQ970, DQ873A, DQ873B) na oddělení růstu a reprodukce v Rigshospitalet v Kodani, Dánsko, během období 20 let v letech 1993 až 2013). Celkem bylo identifikováno 304 pacientů a v rámci této studie byly přehodnoceny diagnózy.

Klinická data a anamnéza

Lékařská anamnéza byla získána pomocí strukturovaného přehledu záznamů o pacientech. Klinická data o pubertálním vývoji byla získána z každé návštěvy pacienta. Puberta byla hodnocena prohlídkou a palpací prsou a pubického ochlupení podle Marshalla a Tannera. K měření výšky stoje s přesností na 0,1 cm byl použit nástěnný stadiometr (Holtain Ltd., Crymych, Spojené království). Dívky byly zváženy na digitální elektronické váze (Seca delta, model 707; Seca, Hamburg, Německo) s přesností na 0,1 kg v lehkém oblečení a bez bot. BMI byl vypočten jako hmotnost (kg) dělená výškou (m2). Dánské reference o růstu publikované Tinggaardem et al. byl použit v této studii. Kostní délka (BA) byla vypočítána podle metod Greulicha a Pylea (GP) za použití manuálních odečtů mezi 1993-2008 (n=368) a automatizovaného BA odhadu od 2008-2013 (n=378). Cílová výška byla vypočtena jako součet výšek matky a otce (cm) mínus 13 cm, děleno 2. Predikovaná výška dospělého (PAH) byla vypočtena pomocí BoneXpert.

Léčba 17β-estradiolem

Rozhodnutí zahájit léčbu E2 bylo stanoveno individuálně a učiněno lékařem společně s pacientkou a jejími rodiči v závislosti na výšce SDS, věku, PAH a cílové výšce. Orální E2 byl podáván ve zvyšujících se dávkách v závislosti na věku a pubertálním stádiu. Počáteční dávky se pohybovaly mezi 0,2 mg E2 až 4 mg E2. Rychlost zvyšování dávky závisela na jednotlivé dívce (věk, kostní BA, zralost, pubertální stadium a PAH). Léčba spočívala v podávání 17β-estradiolu doplněného norethisteronacetátem po 1-2 letech E2, nebo po prvním menstruačním krvácení. Orální léčba E2 byla podávána ve formě Trisekvens® (Novo Nordisk Scandinavia AB, Kodaň, Dánsko), Trisekvens Forte® (Novo Nordisk Scandinavia AB, Kodaň, Dánsko) a/nebo Femanest® (Sandoz A/S, Kodaň, Dánsko) . Klinické a biochemické hodnoty byly zaznamenávány na začátku a v každém následujícím roce. Léčba byla obecně ukončena, když rentgenový snímek ukázal uzavřené epifyzární linie v konečné nebo téměř konečné výšce (<2 cm/rok).

Laboratorní rozbor

Vzorky krve byly odebrány z antekubitální žíly mezi 8:00 a 13:00 ve stavu bez lačnění. Vzorky krve byly sraženy a odstředěny a sérum bylo skladováno při -20 °C, dokud nebyly provedeny hormonální analýzy. Sérový folikuly stimulující hormon (FSH) a luteinizační hormon (LH) byly měřeny časově rozlišenými imunofluorometrickými testy (Delfia, Wallac, Turku, Finsko). Detekční limity (dL) pro FSH a LH byly 0,06 a 0,05 IU/l, v daném pořadí. Intra- a intertestové variační koeficienty (CV) byly < 5 % v obou gonadotropinových testech. Testosteron byl měřen radioimunoanalýzou (RIA) (Coat-a-count, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) s dl 0,23 nmol/l a intra- a interassay CV < 10 %. Sérový globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) byl měřen časově rozlišenými imunofluorometrickými testy (Delfia, Wallac, Turku, Finsko) s dL 0,20 nmol/la intra- a interassay CVs 5,8 % a 6,4 %, v daném pořadí. Sérový inzulínu podobný růstový faktor I (IGF-I) byl měřen pomocí vysoce citlivé interní RIA, jak bylo dříve popsáno Juul et al. Intra- a interassay CV byly 3,9 % a 8,7 %, v daném pořadí. Od roku 2008 byly hladiny IGF-I určovány konvenčními imunotesty (IMMULITE 2000 IGF-1; Siemens Healthcare Diagnostics, Los Angeles, CA, USA) na automatizovaném IMMULITE 2000 (Siemens). CV byly nižší než 4 % a 9 %. Sérový insulin-like growth factor-binding protein 3 (IGFBP-3) byl měřen pomocí RIA, jak již dříve popsal Blum et al. CV v rámci testu bylo 2,4 % a CV v rámci testu bylo 10,7 %. V letech 1993 až 2013 byl sérový inhibin B měřen pomocí jednoho ze dvou dvouprotilátkových enzymových imunometrických testů (Inhibin B DSL nebo Oxford Bio-Innovation Inhibin B), oba s dl 20 pg/ml a intra- a interassay CV < 16 % . Estradiol byl měřen pomocí RIA (Pantex, Santa Monica, CA; před rokem 1998 distribuován společností Immuno Diagnostic Systems, Bolton, UK) s dL 18 pmol/l a intra- a interassay CV < 8 % a < 13 %, v daném pořadí. Během 20letého období studie se změnily pouze testy pro IGF-I a před změnou testu jsme oba testy pečlivě porovnali a zajistili, že poskytují podobné výsledky.

Statistická analýza

Data jsou zobrazena jako medián s mezikvartilovým rozsahem (25.; 75. percentil) a/nebo rozsahem (min - max). Výsledky účinku léčby a IGF-I (SD) jsou zobrazeny jako průměr ± SD. Hodnotám hormonů pod dl testu byla přiřazena hodnota odpovídající dL/2. Mann-Whitney U test a studentův test byly použity pro stanovení významnosti při srovnávání klinických, auxologických a laboratorních dat mezi skupinami a studentův t-test byl použit pro srovnání efektu léčby v rámci skupiny dívek léčených perorálním E2. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru SPSS (IBM Corporation, Armonk, NY, verze 22).