Avaliação e Tratamento de Meninas Altas e Estaturadas (TallgirlsDK)

O tratamento com 17α-etinilestradiol (EE2) para estatura extremamente alta tornou-se cada vez mais debatido e controverso. Na Suécia, a operação de epifisiodese percutânea é sugerida como uma alternativa ao tratamento EE2. Uma prática clínica alternativa foi introduzida há 20 anos, quando o tratamento precoce com administração oral de estrogênios naturais (17β-estradiol (E2)) foi introduzido para iniciar ou garantir a rápida progressão da puberdade (e fechamento epifisário) em meninas de estatura alta.

Uma experiência retrospectiva de 20 anos em um único centro incluiu a avaliação de 304 meninas de estatura alta e os possíveis efeitos clínicos da administração oral de E2.

Assuntos e métodos

Pacientes

A população de pacientes consistia em meninas que foram encaminhadas com alta estatura ou síndromes de supercrescimento (CID10 34,4 e CID10 DE874, DQ970, DQ873A, DQ873B) ao Departamento de Crescimento e Reprodução do Rigshospitalet em Copenhague, Dinamarca, durante um período de 20 anos ( entre 1993 e 2013). Um total de 304 pacientes foi identificado e os diagnósticos foram reavaliados como parte do presente estudo.

Dados clínicos e histórico médico

A história médica foi obtida por meio de uma revisão estruturada dos prontuários dos pacientes. Os dados clínicos sobre o desenvolvimento puberal foram obtidos a partir de cada visita do paciente. A puberdade foi avaliada pela inspeção e palpação das mamas e pelos pubianos segundo Marshall e Tanner. Um estadiômetro montado na parede (Holtain Ltd., Crymych, Reino Unido) foi usado para medir a altura em pé com precisão de 0,1 cm. As meninas foram pesadas em balança eletrônica digital (Seca delta, modelo 707; Seca, Hamburgo, Alemanha) com precisão de 0,1 kg, com roupas leves e sem sapatos. O IMC foi calculado como peso (kg) dividido pela altura (m2). As referências de crescimento dinamarquesas publicadas por Tinggaard et al. foi usado neste estudo. A idade óssea (BA) foi calculada de acordo com os métodos de Greulich e Pyle (GP) usando leituras manuais entre 1993-2008 (n=368) e estimativa automática da BA de 2008-2013 (n=378). A altura alvo foi calculada como a soma das alturas da mãe e do pai (cm) menos 13 cm, dividida por 2. A altura prevista do adulto (PAH) foi calculada usando o BoneXpert .

Tratamento com 17β-Estradiol

A decisão de iniciar o tratamento com E2 foi determinada individualmente, e feita pelo médico em conjunto com a paciente e seus pais, dependendo da altura SDS, idade, HAP e altura alvo. O E2 oral foi administrado em doses crescentes, dependendo da idade e do estágio puberal. As doses iniciais variaram entre 0,2 mg de E2 a 4 mg de E2. A velocidade do incremento da dose dependeu de cada menina (idade, BA óssea, maturidade, estágio puberal e HAP). O tratamento consistiu em 17β-estradiol suplementado com noretisteronacetato após 1-2 anos de E2, ou após o primeiro sangramento menstrual. O tratamento oral com E2 foi administrado na forma de Trisekvens® (Novo Nordisk Scandinavia AB, Copenhagen, Dinamarca), Trisekvens Forte® (Novo Nordisk Scandinavia AB, Copenhagen, Dinamarca) e/ou Femanest® (Sandoz A/S, Copenhagen, Dinamarca) . Os valores clínicos e bioquímicos foram registrados no início do estudo e a cada ano subsequente. O tratamento geralmente era encerrado quando a radiografia mostrava linhas epifisárias fechadas na altura final ou quase final (<2 cm/ano).

Análise laboratorial

Amostras de sangue foram coletadas da veia antecubital entre 8h e 13h no estado sem jejum. As amostras de sangue foram coaguladas e centrifugadas, e o soro foi armazenado a -20° Celsius até que as análises hormonais fossem realizadas. O hormônio folículo-estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH) séricos foram medidos por ensaios imunofluormétricos resolvidos no tempo (Delfia, Wallac, Turku, Finlândia). Os limites de detecção (dL) para FSH e LH foram 0,06 e 0,05 UI/l, respectivamente. Os coeficientes de variação intra e interensaios (CV) foram < 5% em ambos os ensaios de gonadotrofinas. A testosterona foi medida por radioimunoensaio (RIA) (Coat-a-count, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) com um dL de 0,23 nmol/L e CV intra e interensaio ambos < 10%. A globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) sérica foi medida por ensaios imunofluormétricos resolvidos no tempo (Delfia, Wallac, Turku, Finlândia) com dL de 0,20 nmol/l e CVs intra e interensaios de 5,8% e 6,4%, respectivamente. O fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-I) sérico foi medido usando um RIA interno altamente sensível, conforme descrito anteriormente por Juul et al. O CV intra e interensaio foi de 3,9% e 8,7%, respectivamente. A partir de 2008, os níveis de IGF-I foram determinados por imunoensaios convencionais (IMMULITE 2000 IGF-1; Siemens Healthcare Diagnostics, Los Angeles, CA, EUA) em IMMULITE 2000 automatizado (Siemens). Os CV foram inferiores a 4% e 9%, respectivamente. A proteína 3 sérica de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBP-3) foi medida por RIA, conforme descrito anteriormente por Blum et al. O CV intraensaio foi de 2,4% e o CV interensaio foi de 10,7%. Entre 1993 e 2013, a inibina B sérica foi medida usando um dos dois ensaios imunométricos enzimáticos de anticorpo duplo (Inhibin B DSL ou Oxford Bio-Innovation Inhibin B), ambos com dL de 20 pg/ml e CV intra e interensaio < 16% . O estradiol foi medido por RIA (Pantex, Santa Monica, CA; antes de 1998 distribuído pela Immuno Diagnostic Systems, Bolton, Reino Unido) com um dL de 18 pmol/L e CVs intra e interensaio < 8% e <13%, respectivamente. Apenas os ensaios para IGF-I mudaram durante o período de estudo de 20 anos, e comparamos os dois ensaios rigorosamente e garantimos que eles produzissem resultados semelhantes antes de alterar o ensaio.

Análise estatística

Os dados são exibidos como a mediana com intervalo interquartílico (25º; 75º percentis) e/ou o intervalo (min - max). Os resultados do efeito do tratamento e IGF-I (SD) são exibidos como a média ± SD. Aos valores hormonais abaixo do dL do ensaio foi atribuído um valor correspondente ao dL/2. O teste U de Mann-Whitney e o teste de Student foram usados ​​para determinar a significância ao comparar dados clínicos, auxológicos e laboratoriais entre os grupos, e o teste t de Student foi usado para comparar o efeito do tratamento no grupo de meninas tratadas com E2 oral. Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o software SPSS (IBM Corporation, Armonk, NY, versão 22).