Bewertung und Behandlung von hochgewachsenen Mädchen (TallgirlsDK)

Die Behandlung von extrem großer Statur mit 17α-Ethinylestradiol (EE2) wird zunehmend diskutiert und kontrovers diskutiert. In Schweden wird die perkutane Epiphysiodese-Operation als Alternative zur EE2-Behandlung vorgeschlagen. Eine alternative klinische Praxis wurde vor 20 Jahren eingeführt, als eine frühzeitige Behandlung mit oraler Verabreichung von natürlichen Östrogenen (17β-Östradiol (E2)) eingeführt wurde, um bei großen, hochgewachsenen Mädchen ein schnelles Fortschreiten der Pubertät (und einen Epiphysenschluss) einzuleiten oder sicherzustellen.

Eine retrospektive 20-jährige Erfahrung in einem einzelnen Zentrum umfasste die Bewertung von 304 hochgewachsenen Mädchen und die möglichen klinischen Auswirkungen der oralen Verabreichung von E2.

Fächer und Methoden

Patienten

Die Patientenpopulation bestand aus Mädchen, die mit Hochwuchs- oder Überwucherungssyndrom (ICD10 34.4 und ICD10 DE874, DQ970, DQ873A, DQ873B) an die Abteilung für Wachstum und Reproduktion des Rigshospitalet in Kopenhagen, Dänemark, über einen Zeitraum von 20 Jahren überwiesen wurden ( zwischen 1993 und 2013). Insgesamt wurden 304 Patienten identifiziert und die Diagnosen im Rahmen der vorliegenden Studie neu bewertet.

Klinische Daten und Anamnese

Die Krankengeschichte wurde unter Verwendung einer strukturierten Überprüfung der Patientenakten erhoben. Klinische Daten zur Pubertätsentwicklung wurden bei jedem Patientenbesuch erhoben. Die Pubertät wurde durch Inspektion und Palpation der Brüste und der Schambehaarung nach Marshall und Tanner beurteilt. Ein wandmontiertes Stadiometer (Holtain Ltd., Crymych, Vereinigtes Königreich) wurde verwendet, um die Stehhöhe auf 0,1 cm genau zu messen. Die Mädchen wurden auf einer digitalen elektronischen Waage (Seca delta, Modell 707; Seca, Hamburg, Deutschland) mit einer Genauigkeit von 0,1 kg gewogen, während sie leichte Kleidung und keine Schuhe trugen. Der BMI wurde als Gewicht (kg) dividiert durch die Körpergröße (m2) berechnet. Die von Tinggaard et al. wurde in dieser Studie verwendet. Die Knochendichte (BA) wurde nach den Methoden von Greulich und Pyle (GP) unter Verwendung manueller Ablesungen zwischen 1993–2008 (n=368) und einer automatisierten BA-Schätzung von 2008–2013 (n=378) berechnet. Die Zielgröße wurde als Summe der Größen von Mutter und Vater (cm) minus 13 cm geteilt durch 2 berechnet. Die vorhergesagte Erwachsenengröße (PAH) wurde mit BoneXpert berechnet.

17β-Estradiol-Behandlung

Die Entscheidung zur Einleitung einer Behandlung mit E2 wurde individuell getroffen und vom Arzt gemeinsam mit der Patientin und ihren Eltern in Abhängigkeit von Körpergröße, SDS, Alter, PAH und Zielgröße getroffen. Orales E2 wurde je nach Alter und Pubertätsstadium in ansteigenden Dosen verabreicht. Die Anfangsdosen lagen zwischen 0,2 mg E2 und 4 mg E2. Die Geschwindigkeit der Dosiserhöhung hing von der einzelnen Frau ab (Alter, Knochen BA, Reife, Pubertätsstadium und PAH). Die Behandlung bestand aus 17β-Östradiol ergänzt mit Norethisteronacetat nach 1–2 Jahren E2 oder nach der ersten Menstruationsblutung. Die orale E2-Behandlung wurde in Form von Trisekvens® (Novo Nordisk Scandinavia AB, Kopenhagen, Dänemark), Trisekvens Forte® (Novo Nordisk Scandinavia AB, Kopenhagen, Dänemark) und/oder Femanest® (Sandoz A/S, Kopenhagen, Dänemark) verabreicht. . Klinische und biochemische Werte wurden zu Studienbeginn und danach jedes Jahr aufgezeichnet. Die Behandlung wurde im Allgemeinen beendet, wenn das Röntgenbild geschlossene Epiphysenfugen in endgültiger oder nahezu endgültiger Höhe (< 2 cm/Jahr) zeigte.

Laboranalyse

Blutproben wurden aus der antekubitalen Vene zwischen 8:00 und 13:00 Uhr im nicht nüchternen Zustand entnommen. Blutproben wurden geronnen und zentrifugiert, und Serum wurde bei –20° Celsius gelagert, bis Hormonanalysen durchgeführt wurden. Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) im Serum wurden durch zeitaufgelöste immunfluorometrische Assays (Delfia, Wallac, Turku, Finnland) gemessen. Die Nachweisgrenzen (dL) für FSH und LH betrugen 0,06 bzw. 0,05 IE/l. Intra- und Interassay-Variationskoeffizienten (CV) waren < 5 % in beiden Gonadotropin-Assays. Testosteron wurde durch Radioimmunoassay (RIA) (Coat-a-count, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) mit einem dL von 0,23 nmol/L und einem Intra- und Interassay-VK von jeweils < 10 % gemessen. Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) im Serum wurde durch zeitaufgelöste immunfluorometrische Assays (Delfia, Wallac, Turku, Finnland) mit einem dL von 0,20 nmol/l und Intra- und Interassay-VKs von 5,8 % bzw. 6,4 % gemessen. Der insulinähnliche Wachstumsfaktor I (IGF-I) im Serum wurde unter Verwendung eines hochempfindlichen internen RIA gemessen, wie zuvor von Juul et al. Der Intra- und Interassay-VK betrug 3,9 % bzw. 8,7 %. Ab 2008 wurden die IGF-I-Spiegel durch herkömmliche Immunoassays (IMMULITE 2000 IGF-1; Siemens Healthcare Diagnostics, Los Angeles, CA, USA) auf dem automatisierten IMMULITE 2000 (Siemens) bestimmt. Der CV betrug weniger als 4 % bzw. 9 %. Serum-Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor-bindendes Protein 3 (IGFBP-3) wurde durch RIA gemessen, wie zuvor von Blum et al. Der Intraassay-VK betrug 2,4 % und der Interassay-VK 10,7 %. Zwischen 1993 und 2013 wurde Serum-Inhibin B mit einem von zwei immunometrischen Doppel-Antikörper-Enzymassays (Inhibin B DSL oder Oxford Bio-Innovation Inhibin B) gemessen, beide mit einem dL von 20 pg/ml und Intra- und Interassay-VK < 16 % . Östradiol wurde mittels RIA (Pantex, Santa Monica, CA; vor 1998 vertrieben von Immuno Diagnostic Systems, Bolton, UK) mit einem dl von 18 pmol/l und Intra- und Interassay-VK < 8 % bzw. < 13 % gemessen. Nur die Assays für IGF-I änderten sich während des 20-jährigen Studienzeitraums, und wir verglichen die beiden Assays streng und stellten sicher, dass sie ähnliche Ergebnisse lieferten, bevor wir den Assay änderten.

statistische Analyse

Die Daten werden als Median mit Interquartilsabstand (25.;75. Perzentile) und/oder Spannweite (Min. - Max.) angezeigt. Ergebnisse der Behandlungswirkung und IGF-I (SD) werden als Mittelwert ± SD angezeigt. Hormonwerten unterhalb des dL des Assays wurde ein Wert zugeordnet, der dem dL/2 entsprach. Der Mann-Whitney-U-Test und der Student-Test wurden verwendet, um die Signifikanz beim Vergleich klinischer, auxologischer und Labordaten zwischen den Gruppen zu bestimmen, und der Student-t-Test wurde verwendet, um die Wirkung der Behandlung innerhalb der Gruppe von Mädchen zu vergleichen, die mit oralem E2 behandelt wurden. Alle statistischen Analysen wurden unter Verwendung der SPSS-Software (IBM Corporation, Armonk, NY, Version 22) durchgeführt.