Evaluación y Tratamiento de Niñas de Estatura Alta (TallgirlsDK)

El tratamiento con 17α-etinilestradiol (EE2) de la estatura extremadamente alta se ha vuelto cada vez más debatido y controvertido. En Suecia, se sugiere la operación de epifisiodesis percutánea como alternativa al tratamiento con EE2. Una práctica clínica alternativa se introdujo hace 20 años, cuando se introdujo el tratamiento temprano con la administración oral de estrógenos naturales (17β-estradiol (E2)) para iniciar o asegurar una rápida progresión de la pubertad (y el cierre epifisario) en niñas de alta estatura.

Una experiencia retrospectiva de un solo centro de 20 años incluyó la evaluación de 304 niñas de estatura alta y los posibles efectos clínicos de la administración oral de E2.

Sujetos y métodos

Pacientes

La población de pacientes consistió en niñas que fueron referidas con estatura alta o síndromes de sobrecrecimiento (ICD10 34.4 e ICD10 DE874, DQ970, DQ873A, DQ873B) al Departamento de Crecimiento y Reproducción en Rigshospitalet en Copenhague, Dinamarca, durante un período de 20 años ( entre 1993 y 2013). Se identificó un total de 304 pacientes y se reevaluaron los diagnósticos como parte del presente estudio.

Datos clínicos e historial médico

El historial médico se obtuvo mediante una revisión estructurada de los archivos de registro de los pacientes. Los datos clínicos sobre el desarrollo puberal se obtuvieron de cada visita del paciente. La pubertad se evaluó mediante la inspección y palpación de las mamas y el vello púbico según Marshall y Tanner. Se utilizó un estadiómetro de pared (Holtain Ltd., Crymych, Reino Unido) para medir la altura de pie con una precisión de 0,1 cm. Las niñas fueron pesadas en una balanza electrónica digital (Seca delta, modelo 707; Seca, Hamburgo, Alemania) con una precisión de 0,1 kg, vestidas con ropa ligera y descalzas. El IMC se calculó como el peso (kg) dividido por la altura (m2). Las referencias de crecimiento danesas publicadas por Tinggaard et al. se utilizó en este estudio. Boneage (BA) se calculó según los métodos de Greulich y Pyle (GP) usando lecturas manuales entre 1993-2008 (n=368) y estimación automática de BA de 2008-2013 (n=378). La altura objetivo se calculó como la suma de las alturas de la madre y el padre (cm) menos 13 cm, dividida por 2. La altura prevista del adulto (PAH) se calculó mediante BoneXpert.

Tratamiento con 17β-estradiol

La decisión de iniciar el tratamiento con E2 se determinaba individualmente, y la tomaba el médico junto con la paciente y sus padres, en función de la talla SDS, la edad, la HAP y la talla objetivo. El E2 oral se administró en dosis crecientes según la edad y la etapa puberal. Las dosis iniciales oscilaron entre 0,2 mg E2 y 4 mg E2. La velocidad del incremento de la dosis dependía de la niña individual (edad, BA ósea, madurez, etapa puberal y HAP). El tratamiento consistió en 17β-estradiol suplementado con noretisteronacetato después de 1-2 años de E2, o después del primer sangrado menstrual. El tratamiento oral con E2 se administró en forma de Trisekvens® (Novo Nordisk Scandinavia AB, Copenhague, Dinamarca), Trisekvens Forte® (Novo Nordisk Scandinavia AB, Copenhague, Dinamarca) y/o Femanest® (Sandoz A/S, Copenhague, Dinamarca) . Los valores clínicos y bioquímicos se registraron al inicio del estudio y cada año a partir de entonces. Generalmente, el tratamiento finalizaba cuando la radiografía mostraba líneas epifisarias cerradas en la altura final o casi final (<2 cm/año).

Análisis de laboratorio

Se extrajeron muestras de sangre de la vena antecubital entre las 8 a. m. y la 1 p. m. sin estar en ayunas. Las muestras de sangre se coagularon y centrifugaron, y el suero se almacenó a -20° Celsius hasta que se realizaron los análisis hormonales. La hormona estimulante del folículo sérico (FSH) y la hormona luteinizante (LH) se midieron mediante ensayos inmunofluorométricos de resolución temporal (Delfia, Wallac, Turku, Finlandia). Los límites de detección (dL) para FSH y LH fueron 0,06 y 0,05 UI/l, respectivamente. Los coeficientes de variación (CV) intraensayo e interensayo fueron < 5 % en ambos ensayos de gonadotropina. La testosterona se midió mediante radioinmunoensayo (RIA) (Coat-a-count, Diagnostic Products Corporation, Los Ángeles, CA) con un dL de 0,23 nmol/L y un CV intra e interensayo ambos < 10 %. La globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) sérica se midió mediante ensayos inmunofluorométricos de resolución temporal (Delfia, Wallac, Turku, Finlandia) con un dL de 0,20 nmol/l y CV intraensayo e interensayo de 5,8 % y 6,4 %, respectivamente. El factor de crecimiento similar a la insulina sérica I (IGF-I) se midió utilizando un RIA interno altamente sensible como se describió previamente por Juul et al. Los CV intraensayo e interensayo fueron 3,9% y 8,7%, respectivamente. A partir de 2008, los niveles de IGF-I se determinaron mediante inmunoensayos convencionales (IMMULITE 2000 IGF-1; Siemens Healthcare Diagnostics, Los Ángeles, CA, EE. UU.) en IMMULITE 2000 automatizado (Siemens). Los CV fueron inferiores al 4% y al 9%, respectivamente. La proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina sérica 3 (IGFBP-3) se midió mediante RIA, como se describió previamente por Blum et al. El CV intraensayo fue del 2,4 % y el CV interensayo fue del 10,7 %. Entre 1993 y 2013, la inhibina B sérica se midió utilizando uno de los dos ensayos inmunométricos enzimáticos de doble anticuerpo (Inhibina B DSL o Oxford Bio-Innovation Inhibina B), ambos con un dL de 20 pg/ml y un CV intra e interensayo < 16 %. . El estradiol se midió mediante RIA (Pantex, Santa Monica, CA; antes de 1998 distribuido por Immuno Diagnostic Systems, Bolton, Reino Unido) con un dL de 18 pmol/L y CV intra e interensayo < 8 % y < 13 %, respectivamente. Solo los ensayos para IGF-I cambiaron durante el período de estudio de 20 años, y comparamos los dos ensayos rigurosamente y nos aseguramos de que arrojaran resultados similares antes de cambiar el ensayo.

análisis estadístico

Los datos se muestran como la mediana con el rango intercuartílico (percentiles 25 y 75) y/o el rango (mín. - máx.). Los resultados del efecto del tratamiento y el IGF-I (DE) se muestran como la media ± DE. A los valores hormonales por debajo de los dL del ensayo se les asignó un valor correspondiente a los dL/2. Se utilizó la prueba U de Mann-Whitney y la prueba de Student para determinar la significancia al comparar datos clínicos, auxológicos y de laboratorio entre grupos, y la prueba t de Student se utilizó al comparar el efecto del tratamiento dentro del grupo de niñas tratadas con E2 oral. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS (IBM Corporation, Armonk, NY, versión 22).