Valutazione e trattamento delle ragazze di alta statura (TallgirlsDK)

Il trattamento con 17α-etinilestradiolo (EE2) della statura estremamente alta è diventato sempre più dibattuto e controverso. In Svezia, l'operazione di epifisiodesi percutanea è suggerita come alternativa al trattamento con EE2. Una pratica clinica alternativa è stata introdotta 20 anni fa, quando è stato introdotto il trattamento precoce con somministrazione orale di estrogeni naturali (17β-estradiolo (E2)) per avviare o garantire una rapida progressione della pubertà (e chiusura epifisaria) nelle ragazze di alta statura.

Un'esperienza retrospettiva di 20 anni in un singolo centro comprendeva la valutazione di 304 ragazze di alta statura ei possibili effetti clinici della somministrazione orale di E2.

Materie e metodi

Pazienti

La popolazione di pazienti era composta da ragazze che erano state indirizzate con alta statura o sindromi da crescita eccessiva (ICD10 34.4 e ICD10 DE874, DQ970, DQ873A, DQ873B) al Dipartimento di crescita e riproduzione presso il Rigshospitalet di Copenhagen, Danimarca, per un periodo di 20 anni ( tra il 1993 e il 2013). Sono stati identificati un totale di 304 pazienti e le diagnosi sono state rivalutate come parte del presente studio.

Dati clinici e anamnesi

L'anamnesi è stata ottenuta utilizzando una revisione strutturata delle cartelle cliniche dei pazienti. I dati clinici sullo sviluppo puberale sono stati ottenuti da ogni visita del paziente. La pubertà è stata valutata mediante ispezione e palpazione del seno e dei peli pubici secondo Marshall e Tanner. È stato utilizzato uno stadiometro a parete (Holtain Ltd., Crymych, Regno Unito) per misurare l'altezza in piedi con l'approssimazione di 0,1 cm. Le ragazze sono state pesate su una bilancia elettronica digitale (Seca delta, modello 707; Seca, Amburgo, Germania) con una precisione di 0,1 kg indossando abiti leggeri e senza scarpe. Il BMI è stato calcolato come peso (kg) diviso per altezza (m2). I riferimenti danesi sulla crescita pubblicati da Tinggaard et al. è stato utilizzato in questo studio. Boneage (BA) è stato calcolato secondo i metodi di Greulich e Pyle (GP) utilizzando letture manuali tra il 1993-2008 (n=368) e la stima BA automatizzata dal 2008-2013 (n=378). L'altezza target è stata calcolata come la somma delle altezze della madre e del padre (cm) meno 13 cm, divisa per 2. L'altezza prevista dell'adulto (PAH) è stata calcolata utilizzando BoneXpert.

Trattamento con 17β-estradiolo

La decisione di iniziare il trattamento con E2 è stata determinata individualmente e presa dal medico insieme alla paziente e ai suoi genitori, a seconda dell'altezza SDS, età, PAH e altezza target. L'E2 orale è stato somministrato in dosi crescenti a seconda dell'età e dello stadio puberale. Le dosi iniziali variavano tra 0,2 mg E2 e 4 mg E2. La velocità di incremento della dose dipendeva dalla singola ragazza (età, BA osseo, maturità, stadio puberale e PAH). Il trattamento consisteva in 17β-estradiolo integrato con noretisteronacetato dopo 1-2 anni di E2, o dopo il primo sanguinamento mestruale. Il trattamento orale E2 è stato somministrato sotto forma di Trisekvens® (Novo Nordisk Scandinavia AB, Copenhagen, Danimarca), Trisekvens Forte® (Novo Nordisk Scandinavia AB, Copenhagen, Danimarca) e/o Femanest® (Sandoz A/S, Copenhagen, Danimarca) . I valori clinici e biochimici sono stati registrati al basale e ad ogni anno successivo. Il trattamento veniva generalmente interrotto quando la radiografia mostrava linee epifisarie chiuse all'altezza finale o quasi finale (<2 cm/anno).

Analisi di laboratorio

I campioni di sangue sono stati prelevati dalla vena antecubitale tra le 8:00 e le 13:00 nello stato di non digiuno. I campioni di sangue sono stati coagulati e centrifugati e il siero è stato conservato a -20° Celsius fino all'esecuzione delle analisi ormonali. L'ormone follicolo-stimolante (FSH) e l'ormone luteinizzante (LH) sierici sono stati misurati mediante test immunofluorometrici risolti nel tempo (Delfia, Wallac, Turku, Finlandia). I limiti di rilevazione (dL) per FSH e LH erano rispettivamente di 0,06 e 0,05 UI/l. I coefficienti di variazione intra e interanalisi (CV) erano <5% in entrambi i dosaggi delle gonadotropine. Il testosterone è stato misurato mediante dosaggio radioimmunologico (RIA) (Coat-a-count, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) con un dL di 0,23 nmol/L e CV intra e interdosaggio entrambi < 10%. La globulina legante gli ormoni sessuali sierici (SHBG) è stata misurata mediante test immunofluorimetrici risolti nel tempo (Delfia, Wallac, Turku, Finlandia) con un dL di 0,20 nmol/l e CV intra e interdosaggio del 5,8% e 6,4%, rispettivamente. Il fattore di crescita sierico insulino-simile I (IGF-I) è stato misurato utilizzando un RIA interno altamente sensibile come precedentemente descritto da Juul et al. Il CV intra- e inter-dosaggio era rispettivamente del 3,9% e dell'8,7%. Dal 2008 i livelli di IGF-I sono stati determinati mediante test immunologici convenzionali (IMMULITE 2000 IGF-1; Siemens Healthcare Diagnostics, Los Angeles, CA, USA) su IMMULITE 2000 automatizzato (Siemens). Il CV era rispettivamente inferiore al 4% e al 9%. La proteina sierica legante il fattore di crescita insulino-simile 3 (IGFBP-3) è stata misurata mediante RIA, come precedentemente descritto da Blum et al. Il CV intradosaggio era del 2,4% e il CV interdosaggio era del 10,7%. Tra il 1993 e il 2013, l'inibina B sierica è stata misurata utilizzando uno dei due dosaggi immunometrici enzimatici a doppio anticorpo (Inhibin B DSL o Oxford Bio-Innovation Inhibin B), entrambi con un dL di 20 pg/ml e CV intra e interdosaggio < 16% . L'estradiolo è stato misurato da RIA (Pantex, Santa Monica, CA; prima del 1998 distribuito da Immuno Diagnostic Systems, Bolton, Regno Unito) con un dL di 18 pmol/L e CV intra e interassay <8% e <13%, rispettivamente. Solo i dosaggi per l'IGF-I sono cambiati durante il periodo di studio di 20 anni e abbiamo confrontato rigorosamente i due dosaggi e ci siamo assicurati che producessero risultati simili prima di cambiare il dosaggio.

analisi statistica

I dati sono visualizzati come mediana con range interquartile (25°;75° percentile) e/o range (min - max). I risultati dell'effetto del trattamento e dell'IGF-I (SD) vengono visualizzati come media ± DS. Ai valori ormonali inferiori al dL del saggio è stato assegnato un valore corrispondente al dL/2. Il test U di Mann-Whitney e il test dello studente sono stati utilizzati per determinare il significato confrontando i dati clinici, auxologici e di laboratorio tra i gruppi e il test t dello studente è stato utilizzato per confrontare l'effetto del trattamento all'interno del gruppo di ragazze trattate con E2 orale. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SPSS (IBM Corporation, Armonk, NY, versione 22).