Ocena i leczenie dziewcząt o wysokim wzroście (TallgirlsDK)

Leczenie ekstremalnie wysokiego wzrostu 17α-etynyloestradiolem (EE2) staje się coraz bardziej przedmiotem dyskusji i kontrowersji. W Szwecji sugerowana jest operacja przezskórnej epifizjodezy jako alternatywa dla leczenia EE2. Alternatywną praktykę kliniczną wprowadzono 20 lat temu, kiedy wprowadzono wczesne leczenie doustnym podawaniem naturalnych estrogenów (17β-estradiol (E2)) w celu zainicjowania lub zapewnienia szybkiego postępu dojrzewania (i zamknięcia nasady) u dziewcząt o wysokim wzroście.

Retrospektywne 20-letnie doświadczenie jednego ośrodka obejmowało ocenę 304 dziewcząt o wysokim wzroście i możliwych skutków klinicznych doustnego podawania E2.

Tematy i metody

Pacjenci

Populacja pacjentów składała się z dziewcząt, które zostały skierowane z zespołami wysokiego wzrostu lub przerostu (ICD10 34.4 i ICD10 DE874, DQ970, DQ873A, DQ873B) do Departamentu Wzrostu i Reprodukcji w Rigshospitalet w Kopenhadze, Dania, w okresie 20 lat ( w latach 1993-2013). Łącznie zidentyfikowano 304 pacjentów, a diagnozy zostały ponownie ocenione w ramach niniejszego badania.

Dane kliniczne i historia medyczna

Wywiad medyczny uzyskano za pomocą ustrukturyzowanego przeglądu akt pacjentów. Dane kliniczne dotyczące rozwoju dojrzewania płciowego uzyskano podczas każdej wizyty pacjenta. Dojrzewanie oceniano przez oględziny i badanie palpacyjne piersi i włosów łonowych według Marshalla i Tannera. Stadiometr ścienny (Holtain Ltd., Crymych, Wielka Brytania) został wykorzystany do pomiaru wysokości w pozycji stojącej z dokładnością do 0,1 cm. Dziewczynki zważono na cyfrowej wadze elektronicznej (Seca delta, model 707; Seca, Hamburg, Niemcy) z dokładnością do 0,1 kg, w lekkim ubraniu i bez butów. BMI obliczono jako wagę (kg) podzieloną przez wzrost (m2). Duńskie odniesienia do wzrostu opublikowane przez Tinggaard et al. zastosowano w tym badaniu. Wiek kostny (BA) obliczono zgodnie z metodami Greulicha i Pyle'a (GP) przy użyciu odczytów ręcznych w latach 1993-2008 (n=368) oraz automatycznego oszacowania BA w latach 2008-2013 (n=378). Wzrost docelowy obliczono jako sumę wzrostu matki i ojca (cm) minus 13 cm, podzieloną przez 2. Przewidywany wzrost dorosłego (WWA) obliczono za pomocą BoneXpert.

Leczenie 17β-estradiolem

Decyzja o rozpoczęciu leczenia E2 była ustalana indywidualnie i podejmowana przez lekarza wspólnie z pacjentką i jej rodzicami, w zależności od SDS wzrostu, wieku, PAH i wzrostu docelowego. Doustnie E2 podawano w rosnących dawkach w zależności od wieku i stadium dojrzewania płciowego. Dawki początkowe mieściły się w zakresie od 0,2 mg E2 do 4 mg E2. Szybkość zwiększania dawki zależała od indywidualnej dziewczynki (wiek, BA kości, dojrzałość, okres dojrzewania i PAH). Leczenie polegało na podaniu 17β-estradiolu uzupełnionego noretysteronacetatem po 1-2 latach E2 lub po pierwszym krwawieniu miesiączkowym. Doustne leczenie E2 podawano w postaci Trisekvens® (Novo Nordisk Scandinavia AB, Kopenhaga, Dania), Trisekvens Forte® (Novo Nordisk Scandinavia AB, Kopenhaga, Dania) i/lub Femanest® (Sandoz A/S, Kopenhaga, Dania) . Wartości kliniczne i biochemiczne rejestrowano na początku badania iw kolejnych latach. Leczenie na ogół zakończono, gdy zdjęcie rentgenowskie wykazało zamknięte linie nasad na końcowej lub prawie końcowej (<2 cm/rok) wysokości.

Analiza laboratoryjna

Próbki krwi pobierano z żyły łokciowej w godzinach od 8:00 do 13:00 w stanie nie na czczo. Próbki krwi skrzepnięto i odwirowano, a surowicę przechowywano w temperaturze -20°C do czasu wykonania analiz hormonalnych. Hormon folikulotropowy (FSH) i hormon luteinizujący (LH) w surowicy mierzono za pomocą testów immunofluoremetrycznych z rozdzielczością czasową (Delfia, Wallac, Turku, Finlandia). Granice wykrywalności (dL) dla FSH i LH wynosiły odpowiednio 0,06 i 0,05 IU/l. W obu testach gonadotropin współczynniki zmienności wewnątrz- i między testami (CV) wynosiły < 5%. Testosteron mierzono za pomocą testu radioimmunologicznego (RIA) (Coat-a-count, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) z dl 0,23 nmol/l i CV wewnątrz- i między testami <10%. Globulinę wiążącą hormony płciowe (SHBG) w surowicy mierzono za pomocą testów immunofluoremetrycznych z rozdzielczością czasową (Delfia, Wallac, Turku, Finlandia) z dl 0,20 nmol/l i CV wewnątrz- i między testami odpowiednio 5,8% i 6,4%. Poziom insulinopodobnego czynnika wzrostu I (IGF-I) w surowicy mierzono przy użyciu wysoce czułego wewnętrznego RIA, jak wcześniej opisali Juul i in. CV wewnątrz- i międzyseryjne wynosiło odpowiednio 3,9% i 8,7%. Od 2008 roku poziom IGF-I oznaczano za pomocą konwencjonalnych testów immunologicznych (IMMULITE 2000 IGF-1; Siemens Healthcare Diagnostics, Los Angeles, CA, USA) na automatycznym IMMULITE 2000 (Siemens). CV były odpowiednio mniejsze niż 4% i 9%. Surowicze białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 3 (IGFBP-3) mierzono za pomocą RIA, jak wcześniej opisali Blum i in. CV wewnątrz testu wynosiło 2,4%, a CV między testami 10,7%. W latach 1993-2013 poziom inhibiny B w surowicy mierzono za pomocą jednego z dwóch testów immunometrycznych z podwójnymi przeciwciałami (Inhibin B DSL lub Oxford Bio-Innovation Inhibin B), oba z dL 20 pg/ml i CV wewnątrz- i między testami < 16% . Estradiol mierzono za pomocą RIA (Pantex, Santa Monica, Kalifornia; przed 1998 r. dystrybuowany przez Immuno Diagnostic Systems, Bolton, Wielka Brytania) z wartością dL 18 pmol/l oraz wartościami CV w obrębie testu i między testami odpowiednio <8% i <13%. Tylko testy na IGF-I zmieniły się w ciągu 20-letniego okresu badań, a my dokładnie porównaliśmy te dwa testy i upewniliśmy się, że dały podobne wyniki przed zmianą testu.

Analiza statystyczna

Dane są wyświetlane jako mediana z rozstępem międzykwartylowym (25;75 percentyl) i/lub rozstępem (min - max). Wyniki efektu leczenia i IGF-I (SD) są wyświetlane jako średnia ± SD. Wartościom hormonów poniżej dl testu przypisywano wartość odpowiadającą dl/2. Do określenia istotności przy porównywaniu danych klinicznych, auksologicznych i laboratoryjnych między grupami wykorzystano test U Manna-Whitneya i test studenta, a do porównania efektu leczenia w grupie dziewcząt leczonych doustnie E2 zastosowano test t-studenta. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS (IBM Corporation, Armonk, NY, wersja 22).