Evaluering og behandling af høje piger (TallgirlsDK)

17α-ethinylestradiol (EE2) behandling af ekstrem høj statur er blevet mere og mere omdiskuteret og kontroversiel. I Sverige foreslås perkutan epifysiodeseoperation som et alternativ til EE2-behandling. En alternativ klinisk praksis blev introduceret for 20 år siden, da tidlig behandling med oral administration af naturlige østrogener (17β-østradiol (E2)) blev introduceret for at igangsætte eller sikre hurtig progression af puberteten (og epifyselukning) hos høje staturerede piger.

En retrospektiv 20-årig erfaring med enkeltcenter omfattede evaluering af 304 høje staturerede piger og de mulige kliniske effekter af oral administration af E2.

Emner og metoder

Patienter

Patientpopulationen bestod af piger, der blev henvist med høj statur eller overvækstsyndrom (ICD10 34.4, og ICD10 DE874, DQ970, DQ873A, DQ873B) til Vækst- og Reproduktionsafdelingen på Rigshospitalet i København i løbet af en 20-årig periode ( mellem 1993 og 2013). I alt 304 patienter blev identificeret, og diagnoserne blev revurderet som en del af nærværende undersøgelse.

Kliniske data og sygehistorie

Sygehistorie blev indhentet ved hjælp af en struktureret gennemgang af patientjournaler. Kliniske data om pubertetsudvikling blev opnået fra hvert patientbesøg. Puberteten blev evalueret ved inspektion og palpation af brysterne og kønsbehåringen ifølge Marshall og Tanner. Et vægmonteret stadiometer (Holtain Ltd., Crymych, Storbritannien) blev brugt til at måle ståhøjde til nærmeste 0,1 cm. Pigerne blev vejet på en digital elektronisk vægt (Seca delta, model 707; Seca, Hamburg, Tyskland) med en præcision på 0,1 kg iført let tøj og uden sko. BMI blev beregnet som vægt (kg) divideret med højde (m2). De danske vækstreferencer udgivet af Tinggaard et al. blev brugt i denne undersøgelse. Knoglemasse (BA) blev beregnet efter metoderne fra Greulich og Pyle (GP) ved hjælp af manuelle aflæsninger mellem 1993-2008 (n=368) og automatiseret BA-estimering fra 2008-2013 (n=378). Målhøjde blev beregnet som summen af ​​mors og fars højder (cm) minus 13 cm, divideret med 2. Forudsagt voksenhøjde (PAH) blev beregnet ved hjælp af BoneXpert.

17β-østradiol behandling

Beslutningen om at påbegynde behandling med E2 blev bestemt individuelt og truffet af lægen sammen med patienten og hendes forældre, afhængig af højde SDS, alder, PAH og målhøjde. Oral E2 blev administreret i stigende doser afhængigt af alder og pubertetsstadie. Startdoserne varierede mellem 0,2 mg E2 til 4 mg E2. Hastigheden af ​​dosisstigningen afhang af den enkelte pige (alder, knogle-BA, modenhed, pubertetsstadie og PAH). Behandlingen bestod af 17β-estradiol suppleret med norethisteronacetat efter 1-2 år med E2, eller efter den første menstruationsblødning. Oral E2-behandling blev givet i form af Trisekvens® (Novo Nordisk Scandinavia AB, København, Danmark), Trisekvens Forte® (Novo Nordisk Scandinavia AB, København, Danmark) og/eller Femanest® (Sandoz A/S, København, Danmark) . Kliniske og biokemiske værdier blev registreret ved baseline og hvert år derefter. Behandlingen blev generelt afsluttet, når røntgenbilledet viste lukkede epifyselinjer i endelig eller næsten endelig (<2 cm/år) højde.

Laboratorieanalyse

Blodprøver blev udtaget fra den antecubitale vene mellem kl. 8.00 og 13.00 i ikke-fastende tilstand. Blodprøver blev koaguleret og centrifugeret, og serum blev opbevaret ved -20° Celsius, indtil hormonanalyser blev udført. Serum follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) blev målt ved tidsopløste immunfluorometriske assays (Delfia, Wallac, Turku, Finland). Detektionsgrænserne (dL) for FSH og LH var henholdsvis 0,06 og 0,05 IE/l. Intra- og interassay-variationskoefficienter (CV) var < 5 % i begge gonadotropin-assays. Testosteron blev målt ved radioimmunoassay (RIA) (Coat-a-count, Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) med en dL på 0,23 nmol/L og intra- og interassay CV begge < 10 %. Serumkønshormonbindende globulin (SHBG) blev målt ved tidsopløste immunfluorometriske assays (Delfia, Wallac, Turku, Finland) med en dL på 0,20 nmol/l og intra- og interassay CV'er på henholdsvis 5,8 % og 6,4 %. Serum insulin-lignende vækstfaktor I (IGF-I) blev målt under anvendelse af en meget følsom intern RIA som tidligere beskrevet af Juul et al. Intra- og interassay-CV var henholdsvis 3,9 % og 8,7 %. Fra 2008 blev IGF-I-niveauer bestemt ved konventionelle immunoassays (IMMULITE 2000 IGF-1; Siemens Healthcare Diagnostics, Los Angeles, CA, USA) på automatiseret IMMULITE 2000 (Siemens). CV'et var henholdsvis mindre end 4% og 9%. Serum insulin-lignende vækstfaktor-bindende protein 3 (IGFBP-3) blev målt ved RIA, som tidligere beskrevet af Blum et al. Intraassay-CV var 2,4% og interassay-CV var 10,7%. Mellem 1993 og 2013 blev seruminhibin B målt ved hjælp af en af ​​to dobbelt antistof enzymimmunometriske assays (Inhibin B DSL eller Oxford Bio-Innovation Inhibin B), begge med en dL på 20 pg/ml og intra- og interassay CV < 16 % . Østradiol blev målt ved RIA (Pantex, Santa Monica, CA; før 1998 distribueret af Immuno Diagnostic Systems, Bolton, UK) med en dL på 18 pmol/L og intra- og interassay CV'er < 8 % og <13 %, henholdsvis. Kun assays for IGF-I ændrede sig i løbet af den 20-årige undersøgelsesperiode, og vi sammenlignede de to assays nøje og sikrede, at de gav lignende resultater, før vi ændrede assayet.

Statistisk analyse

Data vises som medianen med interkvartilinterval (25.;75. percentil) og/eller interval (min - maks.). Resultater af behandlingseffekt og IGF-I (SD) vises som middelværdi ± SD. Hormonværdier under dL for assayet blev tildelt en værdi svarende til dL/2. Mann-Whitney U-testen og studerendes test blev brugt til at bestemme signifikans ved sammenligning af kliniske, auxologiske og laboratoriedata mellem grupper, og studerendes t-test blev brugt til at sammenligne effekten af ​​behandling inden for gruppen af ​​piger behandlet med oral E2. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS-software (IBM Corporation, Armonk, NY, version 22).