Bezpečnost a účinnost intraarteriálního a intratumorálního Ad-p53 s kapecitabinem (Xeloda) nebo Anti-PD-1 u jaterních metastáz solidních nádorů a recidivujícího spinocelulárního karcinomu hlavy a krku

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný informovaný souhlas
2. Muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší, kteří souhlasí s používáním bariérové ​​antikoncepce po celou dobu studie. Ženy ve fertilním věku musí být po celou dobu studie netěhotné a nekojící.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzené solidní nádory nebo hepatocelulární karcinom se známou progresí onemocnění.
4. Každý pacient zařazený do studie musí mít onemocnění, u kterého lze hodnotit odpověď pomocí kritérií RECIST 1.1 s minimální velikostí 1 cm pomocí CT/MRI nebo fyzikálního vyšetření
5. Pacienti s karcinomem v rameni A nebo rameni B musí podstoupit alespoň 1 předchozí režim standardní systémové protinádorové terapie pro své metastatické onemocnění a do 3 měsíců po posledním předchozím podání terapie u nich došlo k progresi nádoru nebo se u těchto ošetření vyskytla nepřijatelná toxicita.
6. Subjekty v rameni A a rameni B by měly mít měřitelný CT důkaz jaterních metastáz nebo jaterních lézí, které nelze léčit chirurgickou resekcí nebo lokální ablací po konzultaci s hepatobiliárním specialistou.
7. Maximální průměry nádoru pro každou kohortu pro rameno A i rameno B by měly dosáhnout dávky přibližně 1x1011 virových částic (vp)/cm3 objemu nádoru. (viz tabulka 1). Výpočet objemu nádoru naleznete v tabulce.
8. Stav výkonu ECOG 0 - 1
9. Buď žádné mozkové metastázy, nebo ozářené stabilní mozkové metastázy
10. Délka života minimálně 3 měsíce
11. Žádná předchozí autologní nebo alogenní transplantace orgánů nebo tkání
12. PT/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ULN; aPTT ≤ ULN.
13. ANC ≥1500 buněk/mm3
14. Počet krevních destiček ≥100 000 buněk/mm3
15. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
16. Kreatinin <2,0 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min
17. Celkový bilirubin <1,5 x ULN
18. AST a ALT <3,0 x ULN
19. Alkalická fosfatáza ≤5 x ULN
20. Negativní těhotenský test u žen ve fertilním věku
21. Plodné pacientky musí používat účinnou antikoncepci
22. Žádné neschválené výzkumné látky nebo postupy ≤ 4 týdny od vstupu do studie
23. Pacienti s PRIMÁRNÍM KARCINOM JATER musí mít nedetekovatelnou virovou nálož pro hepatitidu B a C.
24. Pacienti s primárním karcinomem jater nebyli v poslední době léčeni antivirotiky.
25. Hladina troponinu v krvi v normálních mezích.
26. Příznivý profil biomarkerů definovaný buď sekvencí genu divokého typu p53 nebo méně než 20 % nádorových buněk pozitivních na p53 podle imunohistochemie
27. Echokardiogram s normálními ejekčními frakcemi
28. Normální saturace plic kyslíkem pomocí pulzního oxymetru, jak ji určil hlavní zkoušející na základě anamnézy a stavu pacienta.

29. Pacienti v rameni C musí mít lokoregionální recidivující spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSCC), s výjimkou endolaryngeální recidivy, splňující následující kritéria:

    • Progrese nádoru do 6 měsíců po chemoterapii na bázi platiny
    • Všechny léze HNSCC by měly být v oblasti hlavy a krku a měly by být vhodné pro intratumorální injekci
    • Celkový součet injekčních dávek Ad-p53 (ml) na základě objemů nádoru uvedených v tabulce 2 by měl být menší nebo roven 25 ml, protože MTD Ad-p53 je 2,5 x 1013 vp/den léčby.

Kritéria vyloučení

1. Subjekty nesmí být kandidáty na jaterní chirurgii nebo lokoregionální terapii jaterních nádorů s léčebným záměrem.
2. Odhaduje se, že jaterní nádory napadnou přibližně více než jednu třetinu jater.
3. Terapie zaměřená na nádor jater, jaterní operace, terapie na bázi protilátek nebo imunoterapie nesmí být prováděny < 28 dní, chemoterapie < 21 dní a cílená terapie malými molekulami nebo hormonální terapie < 14 dní před zařazením. Žádné ozařování do míst nádoru během posledních 4 týdnů.
4. Žádná makroskopická intravaskulární invaze tumory hlavní portální žíly, jaterní žíly nebo duté žíly.
5. Chronická jaterní dysfunkce před rozvojem jaterních metastáz (Child-Pugh C nebo vyšší).
6. Aktivní závislost na alkoholu
7. Předchozí ozařování prováděné v oblastech měřitelného onemocnění ≤ čtyři týdny od vstupu do studie, pokud neexistuje dokumentovaný důkaz progrese onemocnění.
8. Použití systémové protinádorové léčby ≤ 4 týdny nebo šest týdnů, pokud systémová léčba obsahuje nitrosomočovinu nebo mitomycin C.
9. Neuropatie (≥ CTCAE 2. stupně)
10. Anamnéza alergických reakcí na kteroukoli složku léčby
11. Předchozí další malignita do 2 let s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, karcinomu in situ prsu, dutiny ústní nebo děložního čípku.

12. Závažná aktivní komorbidita, včetně některé z následujících:

    1. Aktivní klinicky závažná infekce vyžadující intravenózní antibiotika v době vstupu do studie (CTCAE stupeň 2)
    2. Jaterní insuficience není způsobena nádorem, který má za následek klinickou žloutenku nebo bilirubin > 1,5 x ULN a/nebo poruchy koagulace
    3. Trombotická nebo embolická příhoda během posledních 6 měsíců včetně trombózy portální žíly
    4. Nesmí vyžadovat současnou léčbu antikoagulancii
    5. QTcb > 470 ms
    6. Krvácení nebo důkaz nebo anamnéza klinicky významné krvácivé diatézy nebo koagulopatie během posledních 3 měsíců
    7. Nekontrolovaná hypertenze při antihypertenzní léčbě (systolický krevní tlak >150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >95 mmHg)
    8. Nesmí mít diagnostikované autoimunitní onemocnění nebo být imunosuprimovaný
    9. Pacienti s nehepatocelulárním karcinomem nesmí mít akutní nebo chronickou infekci hepatitidy B nebo hepatitidy C
    10. Známá významná imunodeficience způsobená základním onemocněním (např. HIV/AIDS) a/nebo imunosupresivní léky včetně vysokých dávek kortikosteroidů.
    11. Těžké krvácení, hemoptýza, gastrointestinální krvácení, krvácení do CNS, klinicky významné krvácení nebo vaginální krvácení během posledních 6 měsíců
    12. Subjekty nesmí mít známky pneumonitidy nebo zánětlivého onemocnění plic na CT skenu a rentgenu
13. Chronická léčba po dobu delší než 6 měsíců systémovými kortikosteroidy v dávkách nad 10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu před vstupem do studie
14. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické nebo jiné podmínky, které by podle názoru zkoušejícího neumožňovaly sledování studie nebo jinou shodu s protokolem studie.
15. Subjekty nesmí mít nádory přilehlé k vitálním strukturám, jako jsou krční tepny.