Bezpieczeństwo i skuteczność Ad-p53 podawanego dotętniczo i do guza z kapecytabiną (Xeloda) lub anty-PD-1 w leczeniu przerzutów guzów litych do wątroby i nawracającego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda
2. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18 lat lub starsi, którzy zgodzą się na stosowanie mechanicznej antykoncepcji podczas całego badania. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią przez cały okres badania.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone guzy lite lub rak wątrobowokomórkowy ze znaną progresją choroby.
4. Każdy pacjent włączony do badania musi mieć chorobę, którą można ocenić pod kątem odpowiedzi przy użyciu kryteriów RECIST 1.1 o minimalnej wielkości 1 cm za pomocą CT/MRI lub badania fizykalnego
5. Pacjenci z rakiem w ramieniu A lub ramieniu B musieli wcześniej otrzymać co najmniej 1 schemat standardowej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej z powodu choroby z przerzutami i u których wystąpiła progresja nowotworu w ciągu 3 miesięcy po ostatnim wcześniejszym podaniu terapii lub u których wystąpiła niedopuszczalna toksyczność tych terapii.
6. Pacjenci z ramienia A i ramienia B powinni mieć wymierne dowody CT na obecność przerzutów do wątroby lub zmian w wątrobie, których nie można wyleczyć chirurgicznie lub miejscową ablacją, po konsultacji ze specjalistą hepatologiem.
7. Maksymalne średnice guza dla każdej kohorty zarówno dla ramienia A, jak i ramienia B powinny osiągnąć dawkę około 1x1011 cząstek wirusowych (vp)/cm3 objętości guza. (patrz Tabela 1). Proszę odnieść się do Tabeli do obliczania objętości guza.
8. Stan wydajności ECOG 0 - 1
9. Albo brak przerzutów do mózgu, albo stabilne przerzuty do mózgu po napromieniowaniu
10. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
11. Brak wcześniejszego autologicznego lub allogenicznego przeszczepu narządu lub tkanki
12. PT/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ULN; aPTT ≤GGN.
13. ANC ≥1500 komórek/mm3
14. Liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm3
15. Hemoglobina ≥9,0 g/dl
16. Kreatynina <2,0 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min
17. Bilirubina całkowita <1,5 x GGN
18. AspAT i AlAT <3,0 x GGN
19. Fosfataza alkaliczna ≤5 x GGN
20. Ujemny wynik testu ciążowego u kobiet w wieku rozrodczym
21. Płodne pacjentki muszą stosować skuteczną antykoncepcję
22. Brak niezatwierdzonych środków lub procedur badawczych ≤4 tygodnie przed rozpoczęciem badania
23. Pacjenci z PIERWOTNYM RAKIEM WĄTROBY muszą mieć niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu B i C.
24. Pacjenci z pierwotnym rakiem wątroby nie byli ostatnio leczeni lekami przeciwwirusowymi.
25. Poziom troponiny we krwi w granicach normy.
26. Korzystny profil biomarkera określony przez sekwencję genu p53 typu dzikiego lub mniej niż 20% komórek nowotworowych p53 dodatnich metodą immunohistochemiczną
27. Echokardiogram z prawidłowymi frakcjami wyrzutowymi
28. Normalne wysycenie płuc tlenem za pomocą pulsoksymetru, określone przez głównego badacza na podstawie wywiadu i stanu pacjenta.

29. Pacjenci z ramienia C muszą mieć miejscowo-regionalny nawracający rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC), z wyłączeniem nawrotu wewnątrzkrtaniowego, spełniający następujące kryteria:

    • Progresja nowotworu w ciągu 6 miesięcy chemioterapii opartej na platynie
    • Wszystkie zmiany HNSCC powinny znajdować się w okolicy głowy i szyi i nadawać się do wstrzyknięcia do guza
    • Całkowita suma dawek iniekcyjnych Ad-p53 (ml) w oparciu o objętości guza przedstawione w Tabeli 2 powinna być mniejsza lub równa 25 ml, ponieważ MTD Ad-p53 wynosi 2,5 x 1013 vp/dzień leczenia.

Kryteria wyłączenia

1. Pacjenci nie mogą być kandydatami do operacji wątroby lub terapii lokoregionalnej guzów wątroby z zamiarem wyleczenia.
2. Nie należy szacować, że nowotwory wątroby zajmują więcej niż jedną trzecią wątroby.
3. Terapia ukierunkowana na nowotwór wątroby, operacja wątroby, terapia oparta na przeciwciałach lub immunoterapia nie mogą być przeprowadzone < 28 dni, chemioterapia < 21 dni, a celowana terapia drobnocząsteczkowa lub terapia hormonalna < 14 dni przed włączeniem. Brak naświetlania miejsc guza w ciągu ostatnich 4 tygodni.
4. Brak makroskopowego naciekania wewnątrznaczyniowego przez guzy żyły wrotnej głównej, żyły wątrobowej lub żyły głównej.
5. Przewlekła dysfunkcja wątroby przed rozwojem przerzutów do wątroby (Child-Pugh C lub wyższy).
6. Aktywne uzależnienie od alkoholu
7. Wcześniejsze napromieniowanie obszarów z mierzalną chorobą ≤ cztery tygodnie przed włączeniem do badania, chyba że istnieją udokumentowane dowody na progresję choroby.
8. Stosowanie systemowej terapii przeciwnowotworowej ≤ 4 tygodnie lub 6 tygodni, jeśli terapia systemowa zawiera nitrozomocznik lub mitomycynę C.
9. Neuropatia (stopień ≥2 wg CTCAE)
10. Historia reakcji alergicznych na którykolwiek ze składników zabiegów
11. Wcześniejszy dodatkowy nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka in situ piersi, jamy ustnej lub szyjki macicy.

12. Ciężka, czynna choroba współistniejąca, w tym którekolwiek z poniższych:

    1. Aktywna klinicznie poważna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków w momencie włączenia do badania (stopień 2. wg CTCAE)
    2. Niewydolność wątroby niezwiązana z guzem powodująca żółtaczkę kliniczną lub stężenie bilirubiny >1,5 x GGN i/lub zaburzenia krzepnięcia
    3. Zdarzenie zakrzepowe lub zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym zakrzepica żyły wrotnej
    4. Nie może wymagać jednoczesnego leczenia lekami przeciwzakrzepowymi
    5. QTcb >470 ms
    6. Krwawienie lub dowód lub historia klinicznie istotnej skazy krwotocznej lub koagulopatii w ciągu ostatnich 3 miesięcy
    7. Niekontrolowane nadciśnienie na lekach przeciwnadciśnieniowych (skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >95 mmHg)
    8. Nie może mieć zdiagnozowanej choroby autoimmunologicznej ani mieć obniżonej odporności
    9. Pacjenci z rakiem niewątrobowokomórkowym nie mogą mieć ostrego ani przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C
    10. Znany znaczny niedobór odporności spowodowany chorobą podstawową (np. HIV/AIDS) i (lub) leki immunosupresyjne, w tym kortykosteroidy w dużych dawkach.
    11. Ciężkie krwawienie, krwioplucie, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie do OUN, klinicznie istotne krwawienie lub krwawienie z pochwy w ciągu ostatnich 6 miesięcy
    12. Pacjenci nie mogą wykazywać objawów zapalenia płuc lub zapalnej choroby płuc w tomografii komputerowej i prześwietleniu rentgenowskim
13. Przewlekłe leczenie przez ponad 6 miesięcy ogólnoustrojowymi kortykosteroidami w dawkach powyżej 10 mg prednizolonu lub równoważnej dawki przed włączeniem do badania
14. Uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne, geograficzne lub inne, które w opinii badacza nie pozwalają na kontynuację badania lub inne przestrzeganie protokołu badania.
15. Pacjenci nie mogą mieć guzów przylegających do ważnych struktur, takich jak tętnice szyjne.