Valtimonsisäisen ja kasvaimensisäisen Ad-p53:n turvallisuus ja teho kapesitabiinin (Xeloda) tai anti-PD-1:n kanssa kiinteiden kasvaimien maksametastaaseissa ja toistuvissa pään ja kaulan levyepiteelisyöpässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus
2. Mies tai nainen, vähintään 18-vuotias, joka suostuu käyttämään esteehkäisyä koko tutkimuksen ajan. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ei saa olla raskaana eivätkä imettäneet koko tutkimuksen ajan.
3. Histologisesti tai sytologisesti varmistetut kiinteät kasvaimet tai hepatosellulaarinen karsinooma, joiden sairauden tiedetään etenevän.
4. Jokaisella tutkimukseen valitulla potilaalla on oltava sairaus, jonka vaste voidaan arvioida RECIST 1.1 -kriteereillä ja jonka vähimmäiskoko on 1 cm TT/MRI:n tai fyysisen tutkimuksen perusteella.
5. Haarojen A tai B karsinoomapotilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aiempi hoito-ohjelma systeemistä kasvainten vastaista hoitoa metastasoituneen sairautensa vuoksi, ja kasvain on edennyt 3 kuukauden kuluessa edellisestä hoidon annosta tai kokenut näiden hoitojen aiheuttamaa myrkyllisyyttä, jota ei voida hyväksyä.
6. Haarojen A ja B potilailla tulee olla mitattavissa olevia TT-todisteita maksametastaaseista tai maksavaurioista, joita ei voida hoitaa kirurgisella resektiolla tai paikallisella ablaatiolla yhdessä maksa-sappiasiantuntijan kanssa.
7. Kunkin kohortin maksimaalisten kasvainten halkaisijoiden sekä haaran A että käsivarren B tulisi saavuttaa annos, joka on noin 1 x 1011 viruspartikkelia (vp)/cm3 kasvaimen tilavuutta. (katso taulukko 1). Katso taulukko kasvaimen tilavuuden laskemiseksi.
8. ECOG-suorituskykytila ​​0 - 1
9. Joko ei aivometastaaseja tai säteilytettyjä vakaita aivometastaaseja
10. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta
11. Ei aikaisempaa autologista tai allogeenistä elin- tai kudossiirtoa
12. PT/kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ULN; aPTT ≤ULN.
13. ANC ≥1500 solua/mm3
14. Verihiutalemäärä ≥100 000 solua/mm3
15. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
16. Kreatiniini <2,0 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min
17. Kokonaisbilirubiini <1,5 x ULN
18. AST ja ALT <3,0 x ULN
19. Alkalinen fosfataasi ≤5 x ULN
20. Negatiivinen raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla
21. Hedelmällisten potilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisyä
22. Ei hyväksymättömiä tutkimusaineita tai toimenpiteitä ≤ 4 viikkoa tutkimuksen aloittamisesta
23. Potilailla, joilla on PRIMAARINEN MAKSUsyöpä, tulee olla havaitsematon B- ja C-hepatiittiviruskuorma.
24. Primaarista maksasyöpää sairastavia potilaita ei ole viime aikoina hoidettu viruslääkkeillä.
25. Troponiinin pitoisuus veressä normaalirajoissa.
26. Suotuisa biomarkkeriprofiili, jonka määrittää joko villityypin p53-geenisekvenssi tai alle 20 % p53-positiivisia kasvainsoluja immunohistokemian perusteella
27. Ekokardiogrammi normaaleilla ejektiofraktioilla
28. Normaali keuhkojen happisaturaatio pulssioksimetrillä, päätutkijan määrittämä potilaan historian ja tilan perusteella.

29. Käsivarren C potilailla on oltava paikallisesti toistuva pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC), endolaryngeaalinen uusiutumista lukuun ottamatta, ja se täyttää seuraavat kriteerit:

    • Kasvaimen eteneminen 6 kuukauden sisällä platinapohjaisesta kemoterapiasta
    • Kaikkien HNSCC-vaurioiden tulee olla pään ja kaulan alueella ja soveltua kasvaimensisäiseen injektioon
    • Ad-p53-injektioannosten (ml) kokonaissumman, joka perustuu taulukossa 2 esitettyihin kasvaintilavuuksiin, tulisi olla pienempi tai yhtä suuri kuin 25 ml, koska Ad-p53:n MTD on 2,5 x 1013 vp/hoitopäivä.

Poissulkemiskriteerit

1. Koehenkilöt eivät saa olla ehdokkaita maksakirurgiaan tai maksakasvainten paikalliseen hoitoon parantavalla tarkoituksella.
2. Maksakasvainten ei pidä arvioida tunkeutuvan noin kolmasosaan maksasta.
3. Maksakasvainkohtaista hoitoa, maksakirurgiaa, vasta-ainepohjaista hoitoa tai immunoterapiaa ei saa olla suoritettu < 28 päivää, kemoterapiaa < 21 päivää ja kohdennettua pienmolekyylihoitoa tai hormonihoitoa < 14 päivää ennen ilmoittautumista. Ei säteilyä kasvainkohtiin viimeisen 4 viikon aikana.
4. Ei makroskooppista intravaskulaarista tunkeutumista pääporttilaskimon, maksalaskimon tai onttolaskimon kasvaimiin.
5. Krooninen maksan toimintahäiriö ennen maksametastaasien kehittymistä (Child-Pugh C tai suurempi).
6. Aktiivinen alkoholiriippuvuus
7. Aiempi säteilytys mitattavissa oleville alueille ≤ neljä viikkoa tutkimukseen osallistumisesta, ellei ole dokumentoitua näyttöä taudin etenemisestä.
8. Systeemisen syövän vastaisen hoidon käyttö ≤ 4 viikkoa tai kuusi viikkoa, jos systeeminen hoito sisältää nitrosoureaa tai mitomysiini C:tä.
9. Neuropatia (≥ asteen 2 CTCAE)
10. Aiemmat allergiset reaktiot hoidon mille tahansa komponentille
11. Aiempi lisämaligniteetti 2 vuoden sisällä paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, rinta-, suuontelo- tai kohdunkaulan karsinooma in situ.

12. Vaikea, aktiivinen samanaikainen sairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. Aktiivinen kliinisesti vakava infektio, joka vaatii suonensisäistä antibioottia tutkimukseen tulon yhteydessä (CTCAE Grade 2)
    2. Maksan vajaatoiminta, joka ei johdu kasvaimesta, joka johtaa kliiniseen keltaisuuteen tai bilirubiiniin > 1,5 x ULN ja/tai hyytymishäiriöihin
    3. Tromboottinen tai embolinen tapahtuma viimeisen 6 kuukauden aikana, mukaan lukien porttilaskimotukos
    4. Ei saa vaatia samanaikaista antikoagulanttihoitoa
    5. QTcb >470 ms
    6. Verenvuoto tai näyttöä tai anamneesissa kliinisesti merkittävää verenvuotodiateesia tai koagulopatiaa viimeisen 3 kuukauden aikana
    7. Hallitsematon verenpainetauti verenpainelääkkeillä (systolinen verenpaine > 150 mmHg tai diastolinen verenpaine > 95 mmHg)
    8. Hänellä ei saa olla diagnosoitu autoimmuunisairaus tai heillä ei ole immuunivastetta
    9. Potilailla, joilla on ei-hepatosellulaarinen karsinooma, ei saa olla akuuttia tai kroonista hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektiota
    10. Tunnettu merkittävä immuunipuutos taustalla olevasta sairaudesta (esim. HIV/AIDS) ja/tai immunosuppressiiviset lääkkeet, mukaan lukien suuriannoksiset kortikosteroidit.
    11. Vaikea verenvuoto, hemoptysis, maha-suolikanavan verenvuoto, keskushermoston verenvuoto, kliinisesti merkittävä verenvuoto tai emättimen verenvuoto viimeisen 6 kuukauden aikana
    12. Koehenkilöillä ei saa olla merkkejä keuhkotulehduksesta tai tulehduksellisesta keuhkosairaudesta TT-skannauksessa ja röntgenkuvauksessa
13. Krooninen yli 6 kuukauden hoito systeemisillä kortikosteroideilla annoksilla, jotka ovat yli 10 mg prednisolonia tai vastaavaa ennen tutkimukseen osallistumista
14. Psykologinen, perheellinen, sosiologinen tai maantieteellinen tai muu tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan ei mahdollista tutkimuksen seurantaa tai muuta tutkimussuunnitelman noudattamista.
15. Koehenkilöillä ei saa olla kasvaimia elintärkeiden rakenteiden, kuten kaulavaltimoiden, vieressä.