Sicherheit und Wirksamkeit von intraarteriellem und intratumoralem Ad-p53 mit Capecitabin (Xeloda) oder Anti-PD-1 bei Lebermetastasen solider Tumoren und rezidivierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete Einverständniserklärung
2. Männer oder Frauen ab 18 Jahren, die sich bereit erklären, während der gesamten Studie Barriere-Verhütungsmittel anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der gesamten Studie weder schwanger sein noch stillen.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigte solide Tumoren oder hepatozelluläres Karzinom mit bekanntem Krankheitsverlauf.
4. Jeder in die Studie aufgenommene Patient muss an einer Krankheit leiden, deren Ansprechen anhand der RECIST 1.1-Kriterien beurteilt werden kann, mit einer Mindestgröße von 1 cm durch CT/MRT oder körperliche Untersuchung
5. Karzinompatienten in Arm A oder Arm B müssen zuvor mindestens eine systemische Antitumor-Standardtherapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten vorherigen Verabreichung der Therapie eine Tumorprogression erlebt haben oder eine inakzeptable Toxizität dieser Behandlungen erfahren haben.
6. Probanden in Arm A und Arm B sollten über messbare CT-Nachweise von Lebermetastasen oder Leberläsionen verfügen, die nicht durch chirurgische Resektion oder lokale Ablation in Absprache mit einem Hepatobiliärspezialisten behandelbar sind.
7. Die maximalen Tumordurchmesser für jede Kohorte für Arm A und Arm B sollten eine Dosis von etwa 1x1011 Viruspartikeln (vp)/cm3 Tumorvolumen erreichen. (siehe Tabelle 1). Bitte beachten Sie die Tabelle zur Berechnung des Tumorvolumens.
8. ECOG-Leistungsstatus 0 - 1
9. Entweder keine Hirnmetastasen oder bestrahlte stabile Hirnmetastasen
10. Lebenserwartung mindestens 3 Monate
11. Keine vorherige autologe oder allogene Organ- oder Gewebetransplantation
12. PT/international normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ULN; aPTT ≤ULN.
13. ANC ≥1500 Zellen/mm3
14. Thrombozytenzahl ≥100.000 Zellen/mm3
15. Hämoglobin ≥9,0 g/dl
16. Kreatinin <2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min
17. Gesamtbilirubin <1,5 x ULN
18. AST und ALT <3,0 x ULN
19. Alkalische Phosphatase ≤5 x ULN
20. Negativer Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter
21. Fruchtbare Patienten müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
22. Keine nicht zugelassenen Prüfpräparate oder -verfahren ≤4 Wochen nach Studienbeginn
23. Patienten mit primärem Leberkrebs müssen eine nicht nachweisbare Viruslast für Hepatitis B und C aufweisen.
24. Patienten mit primärem Leberkrebs wurden in letzter Zeit nicht mit antiviralen Medikamenten behandelt.
25. Troponin-Blutspiegel innerhalb normaler Grenzen.
26. Günstiges Biomarkerprofil, definiert durch entweder Wildtyp-p53-Gensequenz oder weniger als 20 % p53-positive Tumorzellen gemäß Immunhistochemie
27. Echokardiogramm mit normalen Ejektionsfraktionen
28. Normale Lungensauerstoffsättigung durch Pulsoximeter, wie vom Hauptprüfer basierend auf der Anamnese und dem Status des Patienten bestimmt.

29. Patienten in Arm C müssen ein lokoregionär rezidivierendes Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) haben, ausgenommen ein endolaryngeales Rezidiv, und die folgenden Kriterien erfüllen:

    • Tumorprogression innerhalb von 6 Monaten nach einer platinbasierten Chemotherapie
    • Alle HNSCC-Läsionen sollten im Kopf-Hals-Bereich liegen und für eine intratumorale Injektion geeignet sein
    • Die Gesamtsumme der Ad-p53-Injektionsdosen (ml) basierend auf den in Tabelle 2 gezeigten Tumorvolumina sollte kleiner oder gleich 25 ml sein, da die MTD von Ad-p53 2,5 x 1013 vp/Behandlungstag beträgt.

Ausschlusskriterien

1. Die Probanden dürfen keine Kandidaten für eine Leberoperation oder lokoregionale Therapie von Lebertumoren mit kurativer Absicht sein.
2. Schätzungen zufolge befallen Lebertumoren nicht mehr als ein Drittel der Leber.
3. Eine auf Lebertumoren gerichtete Therapie, eine Leberoperation, eine antikörperbasierte Therapie oder eine Immuntherapie dürfen nicht < 28 Tage, keine Chemotherapie < 21 Tage und keine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Hormontherapie < 14 Tage vor der Einschreibung durchgeführt worden sein. Keine Bestrahlung von Tumorstellen in den letzten 4 Wochen.
4. Keine makroskopische intravaskuläre Invasion durch Tumoren der Hauptportalvene, der Lebervene oder der Hohlvene.
5. Chronische Leberfunktionsstörung vor der Entwicklung von Lebermetastasen (Child-Pugh C oder höher).
6. Aktive Alkoholabhängigkeit
7. Vorherige Bestrahlung von Bereichen mit messbarer Erkrankung ≤ vier Wochen nach Studienbeginn, es sei denn, es liegen dokumentierte Hinweise auf ein Fortschreiten der Erkrankung vor.
8. Anwendung einer systemischen Krebstherapie ≤ 4 Wochen oder sechs Wochen, wenn die systemische Therapie einen Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C enthält.
9. Neuropathie (≥ Grad 2 CTCAE)
10. Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf einen der Bestandteile der Behandlung
11. Frühere zusätzliche Malignität innerhalb von 2 Jahren, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, Carcinoma in situ der Brust, der Mundhöhle oder des Gebärmutterhalses.

12. Schwere, aktive Komorbidität, einschließlich einer der folgenden:

    1. Aktive klinisch schwerwiegende Infektion, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine intravenöse Antibiotikagabe erfordert (CTCAE-Grad 2)
    2. Leberinsuffizienz, die nicht auf einen Tumor zurückzuführen ist und zu klinischem Ikterus oder Bilirubin > 1,5 x ULN und/oder Gerinnungsstörungen führt
    3. Thrombotisches oder embolisches Ereignis innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich Pfortaderthrombose
    4. Eine gleichzeitige Behandlung mit Antikoagulanzien darf nicht erforderlich sein
    5. QTcb >470 ms
    6. Blutung oder Anzeichen oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Blutungsdiathese oder Koagulopathie innerhalb der letzten 3 Monate
    7. Unkontrollierter Bluthochdruck unter blutdrucksenkender Medikation (systolischer Blutdruck >150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >95 mmHg)
    8. Es darf keine Autoimmunerkrankung diagnostiziert worden sein oder es darf keine Immunsuppression vorliegen
    9. Patienten mit nicht-hepatozellulärem Karzinom dürfen keine akute oder chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion haben
    10. Bekannter erheblicher Immundefekt aufgrund einer Grunderkrankung (z. B. HIV/AIDS) und/oder immunsuppressive Medikamente einschließlich hochdosierter Kortikosteroide.
    11. Schwere Blutungen, Hämoptyse, Magen-Darm-Blutungen, ZNS-Blutungen, klinisch signifikante Blutungen oder Vaginalblutungen während der letzten 6 Monate
    12. Die Probanden dürfen im CT-Scan und im Röntgenbild keine Anzeichen einer Pneumonitis oder einer entzündlichen Lungenerkrankung aufweisen
13. Chronische Behandlung über mehr als 6 Monate mit systemischen Kortikosteroiden in Dosen über 10 mg Prednisolon oder einem Äquivalent vor Studienbeginn
14. Psychischer, familiärer, soziologischer oder geografischer oder sonstiger Zustand, der nach Ansicht des Prüfers eine Weiterverfolgung der Studie oder eine sonstige Einhaltung des Studienprotokolls nicht zulässt.
15. Die Probanden dürfen keine Tumoren neben lebenswichtigen Strukturen wie Halsschlagadern haben.