Seguridad y eficacia de Ad-p53 intraarterial e intratumoral con capecitabina (Xeloda) o anti-PD-1 en metástasis hepáticas de tumores sólidos y cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado
2. Hombres o mujeres, de 18 años o más, que acepten usar anticonceptivos de barrera durante todo el estudio. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando durante todo el estudio.
3. Tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente o carcinoma hepatocelular con progresión conocida de la enfermedad.
4. Cada paciente ingresado en el estudio debe tener una enfermedad cuya respuesta sea evaluable utilizando los criterios RECIST 1.1 con un tamaño mínimo de 1 cm por CT/MRI o examen físico
5. Los pacientes con carcinoma en el Grupo A o el Grupo B deben haber recibido al menos 1 régimen previo de tratamiento antitumoral sistémico estándar para su enfermedad metastásica y experimentar progresión del tumor dentro de los 3 meses posteriores a la última administración previa del tratamiento o experimentar toxicidad inaceptable a estos tratamientos.
6. Los sujetos en el brazo A y el brazo B deben tener evidencia medible en la TC de metástasis hepáticas o lesiones hepáticas que no se pueden tratar mediante resección quirúrgica o ablación local en consulta con un especialista en hepatobiliar.
7. Los diámetros tumorales máximos para cada cohorte, tanto para el brazo A como para el brazo B, deben alcanzar una dosis de aproximadamente 1x1011 partículas virales (vp)/cm3 de volumen tumoral. (ver Tabla 1). Consulte la tabla para calcular el volumen del tumor.
8. Estado de rendimiento ECOG 0 - 1
9. Sin metástasis cerebrales o metástasis cerebrales estables irradiadas
10. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
11. Sin trasplante autólogo o alogénico previo de órganos o tejidos
12. PT/razón internacional normalizada (INR) ≤ULN; aPTT ≤LSN.
13. RAN ≥1500 células/mm3
14. Recuento de plaquetas ≥100.000 células/mm3
15. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
16. Creatinina <2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min
17. Bilirrubina total <1,5 x LSN
18. AST y ALT <3,0 x LSN
19. Fosfatasa alcalina ≤5 x LSN
20. Prueba de embarazo negativa en mujeres en edad fértil
21. Las pacientes fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces
22. Sin agentes o procedimientos en investigación no aprobados ≤4 semanas de ingreso al estudio
23. Los pacientes con CÁNCER HEPÁTICO PRIMARIO deben tener una carga viral indetectable para Hepatitis B y C.
24. Los pacientes con cáncer hepático primario no han sido tratados recientemente con antivirales.
25. Nivel de troponina en sangre dentro de los límites normales.
26. Perfil de biomarcador favorable definido por la secuencia del gen p53 de tipo salvaje o menos del 20 % de células tumorales positivas para p53 mediante inmunohistoquímica
27. Ecocardiograma con fracciones de eyección normales
28. Saturación de oxígeno pulmonar normal por oxímetro de pulso, según lo determinado por el investigador principal en función del historial y el estado del paciente.

29. Los pacientes del grupo C deben tener carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente locorregional (HNSCC), excluyendo la recurrencia endolaríngea, que cumplan con los siguientes criterios:

    • Progresión del tumor dentro de los 6 meses de quimioterapia basada en platino
    • Todas las lesiones de HNSCC deben estar en la región de la cabeza y el cuello y ser adecuadas para la inyección intratumoral
    • La suma total de las dosis de inyección de Ad-p53 (ml) en función de los volúmenes tumorales que se muestran en la Tabla 2 debe ser inferior o igual a 25 ml, ya que la MTD de Ad-p53 es 2,5 x 1013 vp/día de tratamiento.

Criterio de exclusión

1. Los sujetos no deben ser candidatos para cirugía hepática o terapia locorregional de tumores hepáticos con intención curativa.
2. No se debe estimar que los tumores hepáticos invadan aproximadamente más de un tercio del hígado.
3. La terapia dirigida al tumor hepático, la cirugía hepática, la terapia basada en anticuerpos o la inmunoterapia no deben haberse realizado < 28 días, la quimioterapia < 21 días y la terapia dirigida con moléculas pequeñas o la terapia hormonal < 14 días antes de la inscripción. Sin radiación a los sitios del tumor durante las últimas 4 semanas.
4. Sin invasión intravascular macroscópica por tumores de la vena porta principal, vena hepática o vena cava.
5. Disfunción hepática crónica previa al desarrollo de metástasis hepáticas (Child-Pugh C o superior).
6. Dependencia activa del alcohol
7. Radiación previa realizada en áreas de enfermedad medible ≤ cuatro semanas antes del ingreso al estudio, a menos que haya evidencia documentada de progresión de la enfermedad.
8. Uso de terapia anticancerosa sistémica ≤ 4 semanas, o seis semanas si la terapia sistémica contiene nitrosourea o mitomicina C.
9. Neuropatía (≥ grado 2 CTCAE)
10. Antecedentes de reacciones alérgicas a alguno de los componentes de los tratamientos.
11. Neoplasia maligna adicional previa dentro de los 2 años, excepto cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ de mama, cavidad oral o cuello uterino.

12. Comorbilidad grave y activa, que incluye cualquiera de las siguientes:

    1. Infección activa clínicamente grave que requiere antibióticos intravenosos en el momento del ingreso al estudio (CTCAE Grado 2)
    2. Insuficiencia hepática no debida a tumor que da lugar a ictericia clínica o bilirrubina >1,5 x ULN y/o defectos de coagulación
    3. Evento trombótico o embólico en los últimos 6 meses, incluida la trombosis de la vena porta
    4. No debe requerir tratamiento concomitante con anticoagulantes.
    5. QTcb >470ms
    6. Sangrado o evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica clínicamente significativa o coagulopatía en los últimos 3 meses
    7. Hipertensión no controlada con medicación antihipertensiva (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >95 mmHg)
    8. No debe haber sido diagnosticado con una enfermedad autoinmune o ser inmunosuprimido
    9. Los pacientes con carcinoma no hepatocelular no deben tener infección aguda o crónica por hepatitis B o hepatitis C
    10. Inmunodeficiencia significativa conocida debida a una enfermedad subyacente (p. VIH/SIDA) y/o medicamentos inmunosupresores, incluidos los corticosteroides en dosis altas.
    11. Sangrado severo, hemoptisis, hemorragia gastrointestinal, sangrado del SNC, hemorragia clínicamente significativa o sangrado vaginal durante los últimos 6 meses
    12. Los sujetos no deben tener evidencia de neumonitis o enfermedad pulmonar inflamatoria en la tomografía computarizada y la radiografía.
13. Tratamiento crónico durante más de 6 meses con corticosteroides sistémicos a dosis superiores a 10 mg de prednisolona o equivalente antes del ingreso al estudio
14. Condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica o de otro tipo que, en opinión del investigador, no permitiría el seguimiento del estudio u otro cumplimiento del protocolo del estudio.
15. Los sujetos no deben tener tumores adyacentes a estructuras vitales como las arterias carótidas.