Segurança e eficácia de Ad-p53 intra-arterial e intra-tumoral com capecitabina (Xeloda) ou anti-PD-1 em metástases hepáticas de tumores sólidos e câncer de células escamosas recorrente de cabeça e pescoço

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado
2. Homem ou mulher, com 18 anos ou mais, que concorda em usar contracepção de barreira durante o estudo. Mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas e não amamentando durante todo o estudo.
3. Tumores sólidos confirmados histológica ou citologicamente ou carcinoma hepatocelular com progressão da doença conhecida.
4. Cada paciente inserido no estudo deve ter uma doença avaliável para resposta usando os critérios RECIST 1.1 com um tamanho mínimo de 1 cm por TC/MRI ou exame físico
5. Pacientes com carcinoma no Braço A ou Braço B devem ter recebido pelo menos 1 regime anterior de tratamento antitumoral sistêmico padrão para sua doença metastática e tiveram progressão do tumor dentro de 3 meses após a última administração anterior da terapia ou apresentaram toxicidade inaceitável para esses tratamentos.
6. Indivíduos no Braço A e Braço B devem ter evidência de TC mensurável de metástases hepáticas ou lesões hepáticas que não são tratáveis ​​por ressecção cirúrgica ou ablação local em consulta com especialista hepatobiliar.
7. Os diâmetros máximos do tumor para cada coorte para os braços A e B devem atingir uma dose de aproximadamente 1x1011 partículas virais (vp)/cm3 de volume do tumor. (ver Tabela 1). Consulte a tabela para calcular o volume do tumor.
8. Status de Desempenho ECOG 0 - 1
9. Sem metástases cerebrais ou metástases cerebrais estáveis ​​irradiadas
10. Esperança de vida de pelo menos 3 meses
11. Sem transplante autólogo ou alogênico prévio de órgãos ou tecidos
12. PT/razão normalizada internacional (INR) ≤LSN; aPTT ≤LSN.
13. ANC ≥1500 células/mm3
14. Contagem de plaquetas ≥100.000 células/mm3
15. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
16. Creatinina <2,0 mg/dL ou depuração de creatinina ≥50 mL/min
17. Bilirrubina total <1,5 x LSN
18. AST e ALT <3,0 x LSN
19. Fosfatase alcalina ≤5 x LSN
20. Teste de gravidez negativo em mulheres com potencial para engravidar
21. Pacientes férteis devem usar métodos contraceptivos eficazes
22. Nenhum agente ou procedimento experimental não aprovado ≤4 semanas após a entrada no estudo
23. Pacientes com CÂNCER HEPÁTICO PRIMÁRIO devem ter carga viral indetectável para Hepatite B e C.
24. Pacientes com câncer hepático primário não foram recentemente tratados com antivirais.
25. Nível sanguíneo de troponina dentro dos limites normais.
26. Perfil de biomarcador favorável definido pela sequência do gene p53 de tipo selvagem ou menos de 20% de células tumorais p53 positivas por imuno-histoquímica
27. Ecocardiograma com frações de ejeção normais
28. Saturação de oxigênio pulmonar normal por oxímetro de pulso, conforme determinado pelo investigador principal com base no histórico e estado do paciente.

29. Os pacientes do braço C devem ter carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente locorregional (HNSCC), excluindo recorrência endolaríngea, atendendo aos seguintes critérios:

    • Progressão do tumor dentro de 6 meses de quimioterapia à base de platina
    • Todas as lesões de HNSCC devem estar na região da cabeça e pescoço e adequadas para injeção intratumoral
    • A soma total das doses de injeção de Ad-p53 (mL) com base nos volumes tumorais mostrados na Tabela 2 deve ser menor ou igual a 25 mL, pois o MTD de Ad-p53 é 2,5 x1013 vp/dia de tratamento.

Critério de exclusão

1. Os indivíduos não devem ser candidatos a cirurgia hepática ou terapia locorregional de tumores hepáticos com intenção curativa.
2. Não se deve estimar que os tumores hepáticos invadam aproximadamente mais de um terço do fígado.
3. A terapia dirigida ao tumor hepático, a cirurgia hepática, a terapia baseada em anticorpos ou a imunoterapia não devem ter sido realizadas < 28 dias, quimioterapia < 21 dias e terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia hormonal < 14 dias antes da inscrição. Nenhuma radiação para os locais do tumor durante as últimas 4 semanas.
4. Sem invasão intravascular macroscópica por tumores da veia porta principal, veia hepática ou veia cava.
5. Disfunção hepática crônica antes do desenvolvimento de metástases hepáticas (Child-Pugh C ou superior).
6. Dependência ativa de álcool
7. Radiação anterior realizada em áreas de doença mensurável ≤ quatro semanas antes da entrada no estudo, a menos que haja evidência documentada de progressão da doença.
8. Uso de terapia antineoplásica sistêmica ≤ 4 semanas, ou seis semanas se a terapia sistêmica contiver nitrosouréia ou mitomicina C.
9. Neuropatia (≥grau 2 CTCAE)
10. Histórico de reações alérgicas a qualquer componente dos tratamentos
11. Malignidade adicional prévia dentro de 2 anos, exceto para câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ da mama, cavidade oral ou colo do útero.

12. Comorbidade grave e ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Infecção clinicamente grave ativa que requer antibióticos intravenosos no momento da entrada no estudo (CTCAE Grau 2)
    2. Insuficiência hepática não devida a tumor resultando em icterícia clínica ou bilirrubina >1,5 x LSN e/ou defeitos de coagulação
    3. Evento trombótico ou embólico nos últimos 6 meses, incluindo trombose da veia porta
    4. Não deve requerer tratamento concomitante com anticoagulantes
    5. QTcb >470ms
    6. Sangramento ou evidência ou história de diátese ou coagulopatia clinicamente significativa nos últimos 3 meses
    7. Hipertensão não controlada sob medicação anti-hipertensiva (pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão arterial diastólica >95 mmHg)
    8. Não deve ter sido diagnosticado com doença autoimune ou ser imunossuprimido
    9. Pacientes com carcinoma não hepatocelular não devem ter infecção aguda ou crônica por hepatite B ou hepatite C
    10. Imunodeficiência significativa conhecida devido a doença subjacente (p. HIV/AIDS) e/ou medicação imunossupressora, incluindo corticosteróides em altas doses.
    11. Sangramento grave, hemoptise, hemorragia gastrointestinal, sangramento do SNC, hemorragia clinicamente significativa ou sangramento vaginal durante os últimos 6 meses
    12. Os indivíduos não devem ter evidência de pneumonite ou doença pulmonar inflamatória na tomografia computadorizada e raio-x
13. Tratamento crônico por mais de 6 meses com corticosteroides sistêmicos em doses acima de 10 mg de prednisolona ou equivalente antes da entrada no estudo
14. Condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica ou outra que, na opinião do investigador, não permitiria o acompanhamento do estudo ou outra conformidade com o protocolo do estudo.
15. Os indivíduos não devem ter tumores adjacentes a estruturas vitais, como artérias carótidas.