Sikkerhed og effektivitet af intraarteriel og intra-tumoral Ad-p53 med Capecitabin (Xeloda) eller Anti-PD-1 i levermetastaser af faste tumorer og tilbagevendende pladecellekræft i hoved og hals

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke
2. Mand eller kvinde på 18 år eller derover, som accepterer at bruge barriereprævention under hele undersøgelsen. Kvinder i den fødedygtige alder skal være ikke-gravide og ikke-ammende under hele undersøgelsen.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftede solide tumorer eller hepatocellulært karcinom med kendt sygdomsprogression.
4. Hver patient, der deltager i undersøgelsen, skal have en sygdom, der kan evalueres for respons ved hjælp af RECIST 1.1-kriterier med en minimumsstørrelse på 1 cm ved CT/MRI eller fysisk undersøgelse
5. Carcinompatienter i arm A eller arm B skal have modtaget mindst 1 tidligere regime af standardbehandling systemisk antitumorbehandling for deres metastatiske sygdom og oplevet tumorprogression inden for 3 måneder efter den sidste tidligere administration af terapien eller oplevet uacceptabel toksicitet over for disse behandlinger.
6. Forsøgspersoner i arm A og arm B bør have målbare CT-beviser for levermetastaser eller leverlæsioner, som ikke kan behandles med kirurgisk resektion eller lokal ablation i samråd med hepatobiliær specialist.
7. De maksimale tumordiametre for hver kohorte for både arm A og arm B bør opnå en dosis på ca. 1x1011 virale partikler (vp)/cm3 tumorvolumen. (se tabel 1). Se venligst tabel for beregning af tumorvolumen.
8. ECOG Performance Status 0 - 1
9. Enten ingen hjernemetastaser eller bestrålede stabile hjernemetastaser
10. Forventet levetid mindst 3 måneder
11. Ingen forudgående autolog eller allogen organ- eller vævstransplantation
12. PT/international normaliseret ratio (INR) ≤ULN; aPTT ≤ULN.
13. ANC ≥1500 celler/mm3
14. Blodpladeantal ≥100.000 celler/mm3
15. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
16. Kreatinin <2,0 mg/dL eller kreatininclearance ≥50 mL/min.
17. Total bilirubin <1,5 x ULN
18. AST og ALT <3,0 x ULN
19. Alkalisk fosfatase ≤5 x ULN
20. Negativ graviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder
21. Fertile patienter skal bruge effektiv prævention
22. Ingen ikke-godkendte forsøgsmidler eller procedurer ≤4 uger efter undersøgelsesindtræden
23. Patienter med PRIMÆR LEVERCANCER skal have en upåviselig viral belastning for hepatitis B og C.
24. Patienter med primær leverkræft er ikke for nylig blevet behandlet med antivirale midler.
25. Troponin-blodniveauet inden for normale grænser.
26. Gunstig biomarkørprofil defineret af enten vildtype p53 gensekvens eller mindre end 20 % p53 positive tumorceller ved immunhistokemi
27. Ekkokardiogram med normale ejektionsfraktioner
28. Normal lungeiltmætning med pulsoximeter, som bestemt af hovedforskeren baseret på patienthistorie og status.

29. Arm C-patienter skal have lokoregionalt recidiverende hoved- og halspladecellekarcinom (HNSCC), eksklusive endolaryngealt recidiv, der opfylder følgende kriterier:

    • Tumorprogression inden for 6 måneder efter platinbaseret kemoterapi
    • Alle HNSCC-læsioner skal være i hoved- og halsregionen og egnede til intratumoral injektion
    • Den samlede sum af Ad-p53-injektionsdoser (ml) baseret på tumorvolumen vist i tabel 2 bør være mindre end eller lig med 25 ml, da MTD for Ad-p53 er 2,5 x1013 vp/behandlingsdag.

Eksklusionskriterier

1. Forsøgspersoner må ikke være kandidater til leverkirurgi eller lokoregional terapi af levertumorer med helbredende hensigt.
2. Levertumorer må ikke estimeres til at invadere ca. mere end en tredjedel af leveren.
3. Levertumor-styret terapi, leverkirurgi, antistofbaseret terapi eller immunterapi må ikke være udført < 28 dage, kemoterapi < 21 dage og målrettet behandling med små molekyler eller hormonbehandling < 14 dage før indskrivning. Ingen stråling til tumorsteder i de sidste 4 uger.
4. Ingen makroskopisk intravaskulær invasion af tumorer i hovedportvenen, levervenen eller vena cava.
5. Kronisk leverdysfunktion før udvikling af levermetastaser (Child-Pugh C eller derover).
6. Aktiv alkoholafhængighed
7. Forudgående stråling udført til områder med målbar sygdom ≤ fire uger efter undersøgelsesstart, medmindre der er dokumenteret tegn på sygdomsprogression.
8. Anvendelse af systemisk anti-cancerbehandling ≤ 4 uger eller seks uger, hvis den systemiske behandling indeholder et nitrosourea eller mitomycin C.
9. Neuropati (≥grad 2 CTCAE)
10. Anamnese med allergiske reaktioner på alle komponenter i behandlingen
11. Forudgående yderligere malignitet inden for 2 år med undtagelse af ikke-melanom hudkræft, carcinom in situ i brystet, mundhulen eller livmoderhalsen.

12. Alvorlig, aktiv komorbiditet, herunder et af følgende:

    1. Aktiv klinisk alvorlig infektion, der kræver intravenøs antibiotika på tidspunktet for studiestart (CTCAE Grade 2)
    2. Leverinsufficiens, der ikke skyldes tumor, hvilket resulterer i klinisk gulsot eller bilirubin >1,5 x ULN og/eller koagulationsdefekter
    3. Trombotisk eller embolisk hændelse inden for de sidste 6 måneder inklusive portalvenetrombose
    4. Må ikke kræve samtidig behandling med antikoagulantia
    5. QTcb >470 ms
    6. Blødning eller tegn på eller historie med klinisk signifikant blødningsdiatese eller koagulopati inden for de sidste 3 måneder
    7. Ukontrolleret hypertension på antihypertensiv medicin (systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk blodtryk >95 mmHg)
    8. Må ikke være diagnosticeret med autoimmun sygdom eller være immunsupprimeret
    9. Patienter med ikke-hepatocellulært karcinom må ikke have akut eller kronisk hepatitis B- eller hepatitis C-infektion
    10. Kendt betydelig immundefekt på grund af underliggende sygdom (f. HIV/AIDS) og/eller immunsuppressiv medicin inklusive højdosis kortikosteroider.
    11. Alvorlig blødning, hæmoptyse, gastrointestinal blødning, CNS-blødning, klinisk signifikant blødning eller vaginal blødning i løbet af de sidste 6 måneder
    12. Forsøgspersoner må ikke have tegn på pneumonitis eller inflammatorisk lungesygdom på CT-scanning og røntgen
13. Kronisk behandling i mere end 6 måneder med systemiske kortikosteroider i doser over 10 mg prednisolon eller tilsvarende før studiestart
14. Psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk eller anden tilstand, som efter investigator ikke ville tillade undersøgelsesopfølgning eller anden overholdelse af undersøgelsesprotokollen.
15. Forsøgspersoner må ikke have tumorer, der støder op til vitale strukturer, såsom halspulsårer.