Sicurezza ed efficacia di Ad-p53 intra-arterioso e intra-tumorale con capecitabina (Xeloda) o anti-PD-1 nelle metastasi epatiche di tumori solidi e carcinoma a cellule squamose ricorrenti della testa e del collo

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato
2. Uomini o donne, di età pari o superiore a 18 anni, che accettano di utilizzare la contraccezione di barriera durante lo studio. Le femmine in età fertile devono essere non gravide e non in allattamento durante lo studio.
3. Tumori solidi confermati istologicamente o citologicamente o carcinoma epatocellulare con progressione nota della malattia.
4. Ogni paziente inserito nello studio deve avere una malattia valutabile per la risposta utilizzando i criteri RECIST 1.1 con una dimensione minima di 1 cm mediante TC/MRI o esame fisico
5. I pazienti con carcinoma nel braccio A o nel braccio B devono aver ricevuto almeno 1 precedente regime di terapia antitumorale sistemica standard per la loro malattia metastatica e hanno manifestato progressione del tumore entro 3 mesi dall'ultima precedente somministrazione della terapia o hanno manifestato una tossicità inaccettabile a questi trattamenti.
6. I soggetti nel braccio A e nel braccio B devono avere prove TC misurabili di metastasi epatiche o lesioni epatiche che non sono trattabili mediante resezione chirurgica o ablazione locale in consultazione con uno specialista epatobiliare.
7. I diametri massimi del tumore per ciascuna coorte sia per il braccio A che per il braccio B dovrebbero raggiungere una dose di circa 1x1011 particelle virali (vp)/cm3 di volume del tumore. (vedi tabella 1). Fare riferimento alla tabella per il calcolo del volume del tumore.
8. Stato delle prestazioni ECOG 0 - 1
9. O nessuna metastasi cerebrale o metastasi cerebrali stabili irradiate
10. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
11. Nessun precedente trapianto autologo o allogenico di organi o tessuti
12. PT/rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ULN; aPTT ≤LSN.
13. ANC ≥1500 cellule/mm3
14. Conta piastrinica ≥100.000 cellule/mm3
15. Emoglobina ≥9,0 g/dL
16. Creatinina <2,0 mg/dL o clearance della creatinina ≥50 mL/min
17. Bilirubina totale <1,5 x ULN
18. AST e ALT <3,0 x ULN
19. Fosfatasi alcalina ≤5 x ULN
20. Test di gravidanza negativo nelle donne in età fertile
21. I pazienti fertili devono usare una contraccezione efficace
22. Nessun agente o procedura sperimentale non approvati ≤4 settimane dall'ingresso nello studio
23. I pazienti con TUMORE EPATICA PRIMARIA devono avere una carica virale non rilevabile per l'epatite B e C.
24. I pazienti con carcinoma epatico primario non sono stati recentemente trattati con antivirali.
25. Livello ematico di troponina entro i limiti normali.
26. Profilo favorevole del biomarcatore definito dalla sequenza del gene p53 wild type o meno del 20% di cellule tumorali positive per p53 mediante immunoistochimica
27. Ecocardiogramma con frazioni di eiezione normali
28. Normale saturazione di ossigeno polmonare mediante pulsossimetro, come determinato dal ricercatore principale in base all'anamnesi e allo stato del paziente.

29. I pazienti del braccio C devono avere un carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente loco-regionale (HNSCC), esclusa la recidiva endolaringea, che soddisfi i seguenti criteri:

    • Progressione del tumore entro 6 mesi dalla chemioterapia a base di platino
    • Tutte le lesioni HNSCC devono essere nella regione della testa e del collo e adatte per l'iniezione intratumorale
    • La somma totale delle dosi di iniezione di Ad-p53 (mL) in base ai volumi tumorali mostrati nella Tabella 2 deve essere inferiore o uguale a 25 mL poiché la MTD di Ad-p53 è 2,5 x 1013 vp/giorno di trattamento.

Criteri di esclusione

1. I soggetti non devono essere candidati a chirurgia epatica o terapia locoregionale di tumori epatici con intento curativo.
2. Non si deve stimare che i tumori del fegato invadano circa più di un terzo del fegato.
3. La terapia diretta contro il tumore al fegato, la chirurgia epatica, la terapia a base di anticorpi o l'immunoterapia non devono essere state eseguite <28 giorni, chemioterapia <21 giorni e terapia mirata con piccole molecole o terapia ormonale <14 giorni prima dell'arruolamento. Nessuna radiazione ai siti tumorali durante le ultime 4 settimane.
4. Nessuna invasione intravascolare macroscopica da parte di tumori della vena porta principale, della vena epatica o della vena cava.
5. Disfunzione epatica cronica prima dello sviluppo di metastasi epatiche (Child-Pugh C o superiore).
6. Dipendenza attiva da alcol
7. Radiazione precedente eseguita in aree di malattia misurabile ≤ quattro settimane dall'ingresso nello studio a meno che non vi siano prove documentate di progressione della malattia.
8. Uso di terapia antitumorale sistemica ≤ 4 settimane o sei settimane se la terapia sistemica contiene nitrosourea o mitomicina C.
9. Neuropatia (≥grado 2 CTCAE)
10. Storia di reazioni allergiche a qualsiasi componente dei trattamenti
11. Precedente tumore maligno aggiuntivo entro 2 anni ad eccezione di cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ della mammella, della cavità orale o della cervice.

12. Comorbidità grave e attiva, inclusa una delle seguenti:

    1. Infezione attiva clinicamente grave che richiede antibiotici per via endovenosa al momento dell'ingresso nello studio (grado 2 CTCAE)
    2. Insufficienza epatica non dovuta a tumore con conseguente ittero clinico o bilirubina >1,5 x ULN e/o difetti della coagulazione
    3. Evento trombotico o embolico negli ultimi 6 mesi inclusa la trombosi della vena porta
    4. Non deve richiedere un trattamento concomitante con anticoagulanti
    5. QTcb >470 ms
    6. Sanguinamento o evidenza o anamnesi di diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia negli ultimi 3 mesi
    7. Ipertensione incontrollata con farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica >150 mmHg o pressione arteriosa diastolica >95 mmHg)
    8. Non deve essere stata diagnosticata una malattia autoimmune o essere immunosoppresso
    9. I pazienti con carcinoma non epatocellulare non devono avere un'infezione acuta o cronica da epatite B o epatite C
    10. Immunodeficienza significativa nota dovuta a una malattia di base (ad es. HIV/AIDS) e/o farmaci immunosoppressivi inclusi corticosteroidi ad alte dosi.
    11. Grave sanguinamento, emottisi, emorragia gastrointestinale, sanguinamento del SNC, emorragia clinicamente significativa o sanguinamento vaginale negli ultimi 6 mesi
    12. I soggetti non devono avere evidenza di polmonite o malattia polmonare infiammatoria alla TAC e ai raggi X
13. Trattamento cronico per più di 6 mesi con corticosteroidi sistemici a dosi superiori a 10 mg di prednisolone o equivalente prima dell'ingresso nello studio
14. Condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica o di altro tipo che, a parere dello sperimentatore, non consentirebbe il follow-up dello studio o altra conformità al protocollo dello studio.
15. I soggetti non devono avere tumori adiacenti a strutture vitali come le arterie carotidi.