Studie irinotekanu a AZD1775, selektivního inhibitoru Wee 1, u mutovaného RAS nebo BRAF, metastatického kolorektálního karcinomu druhé linie

Kritéria pro zařazení:

• Před jakýmikoli postupy specifickými pro studii poskytněte podepsaný a datovaný informovaný souhlas
• Věk 18 let nebo starší
• Histologické nebo cytologické potvrzení kolorektálního karcinomu (CRC) s dostupnou tkání, aktuálně stadium IV
• Selhání protinádorové léčby první linie s režimem na bázi oxaliplatiny a bevacizumabu (buď radiologická dokumentace progrese onemocnění nebo v důsledku toxicity) nebo následný relaps onemocnění po léčbě první linie. Za způsobilé budou považovány i pacientky, u kterých dojde během 12 měsíců po dokončení adjuvantní léčby FOLFOX k relapsu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (LD) pomocí spirální počítačové tomografie (CT) nebo jako ≥ 20 mm pomocí konvenčních technik (konvenční CT, MRI) a která je vhodné pro přesná opakovaná měření
• Vzorek nádoru potvrzen jako pozitivní mutace KRAS nebo NRAS [kodony 12 a 13 (exon 2), 59 a 61 (exon 3) a 117 a 146 (exon 4)] nebo BRAF [kodon 600 (exon 15)].
• Pacienti musí být schopni spolknout tobolky AZD1775

Kritéria vyloučení:

• Léčba během 14 dnů před první léčbou ve studii konvenční terapií nebo léčba během 28 dnů před první léčbou ve studii zkoumaným lékem
• podstoupil více než 1 linii systémové léčby pokročilého/metastazujícího CRC a/nebo pacient, jehož léčba první linie neobsahovala oxaliplatinu a bevacizumab
• Předchozí léčba inhibitorem Wee1 nebo jakýmkoli režimem obsahujícím irinotekan
• Jakákoli nevyřešená toxicita ≥ CTCAE stupeň 2 z předchozí protinádorové léčby, kromě alopecie a neurotoxicity.
• Poslední radiační terapie během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo omezené pole záření pro zmírnění během 2 týdnů od první dávky studijní léčby
• Nedávný velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu), který by zabránil podání studijní léčby
• Anamnéza přecitlivělosti na AZD1775, irinotekan nebo kteroukoli pomocnou látku těchto látek
• Mozkové metastázy nebo komprese míchy, pokud nejsou asymptomatické, léčené a stabilní bez steroidů a antikonvulziv po dobu alespoň 3 měsíců

• Laboratorní hodnoty uvedené níže (z laboratorních výsledků během screeningu):

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5 x 10^9/l (1500 na mm3)
  • Krevní destičky < 100 x 109/l (100 000 na mm3)
  • Hemoglobin <9,0 g/dl
  • Sérový bilirubin > Horní hranice normálu (ULN)

  • Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT):

    • > 2,5 x ULN
    • > 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
  • Clearance kreatininu < 50 cc/min měřená nebo vypočtená podle Cockcroftovy Gaultovy rovnice – Srdeční stavy takto:
  • Nekontrolovaná hypertenze (TK ≥ 170/100 navzdory optimální léčbě)
  • Srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo vyšší
  • Předchozí nebo současná kardiomyopatie
  • Pokud je srdeční selhání NYHA I. třídy, ejekční frakce levé komory (LVEF) pomocí Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) nebo echokardiogramu (ECHO) je menší než 50 %
  • Nestabilní ischemická choroba srdeční (infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením léčby nebo angina pectoris vyžadující užívání nitrátů více než jednou týdně)
  • Průměrný klidový korigovaný interval QT (QTc) pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 450 ms/muž a > 470 ms/žena (podle institucionálních standardů) získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) s odstupem 2-5 minut při vstupu do studie, nebo vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Pacienti s významnými ventrikulárními nebo supraventrikulárními arytmiemi a pacienti s abnormalitami srdečního vedení, které nejsou kontrolovány (např. kardiostimulátorem nebo léky).
• Jakékoli známky těžkého nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, aktivní infekce, aktivní krvácivé diatézy nebo transplantace ledvin, včetně jakéhokoli pacienta, o kterém je známo, že má hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV)
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní požití a absorpci perorálního přípravku
• Klinický důkaz obstrukce střeva v době vstupu do studie
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce
• Anamnéza jiné primární malignity během 5 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ. Pacienti s rakovinou v raném stadiu, nyní bez terapie po dobu alespoň 3 let, mohou být zařazeni se souhlasem PI, pokud je nepravděpodobné, že by toto onemocnění interferovalo s primárními cílovými parametry této studie.