Untersuchung von Irinotecan und AZD1775, einem selektiven Wee-1-Inhibitor, bei RAS- oder BRAF-mutiertem, metastasiertem Zweitlinien-Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Legen Sie vor allen studienspezifischen Verfahren eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung vor
• Alter 18 Jahre oder älter
• Histologische oder zytologische Bestätigung von Darmkrebs (CRC) mit verfügbarem Gewebe, derzeit Stadium IV
• Versagen der Erstlinien-Krebstherapie mit einem auf Oxaliplatin und Bevacizumab basierenden Schema (entweder radiologische Dokumentation des Krankheitsverlaufs oder aufgrund von Toxizität) oder nachfolgender Krankheitsrückfall nach der Erstlinientherapie. Patienten, die innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten FOLFOX-Therapie einen Rückfall erleiden, kommen ebenfalls in Betracht.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Mindestens eine Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde und deren Durchmesser im längsten Durchmesser (LD) mit Spiral-Computertomographie (CT) genau ≥ 10 mm oder mit konventionellen Techniken (konventionelle CT, MRT) ≥ 20 mm sein kann geeignet für genaue wiederholte Messungen
• Die Tumorprobe wurde als positiv für die Mutation KRAS oder NRAS [Codons 12 und 13 (Exon 2), 59 und 61 (Exon 3) und 117 und 146 (Exon 4)] oder BRAF [Codon 600 (Exon 15)] bestätigt.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, AZD1775-Kapseln zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung mit konventioneller Therapie oder Behandlung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung mit einem Prüfpräparat
• Erhielt mehr als eine systemische Behandlungslinie für fortgeschrittenes/metastasiertes Darmkrebs und/oder einen Patienten, dessen Erstlinientherapie kein Oxaliplatin und Bevacizumab enthielt
• Vorherige Behandlung mit einem Wee1-Inhibitor oder einem anderen Irinotecan-haltigen Regime
• Jede ungelöste Toxizität ≥ CTCAE Grad 2 aus einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme von Alopezie und Neurotoxizität.
• Die letzte Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder ein begrenztes Strahlenfeld zur Linderung innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Kürzlich durchgeführte größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangs), die die Verabreichung der Studienbehandlung verhindern würde
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen AZD1775, Irinotecan oder einen der sonstigen Bestandteile dieser Wirkstoffe
• Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, es sei denn, sie sind asymptomatisch, werden behandelt und sind für mindestens 3 Monate ohne Steroide und Antiepileptika stabil

• Nachfolgend aufgeführte Laborwerte (aus Laborergebnissen während des Screenings):

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1,5 x 10^9/L (1500 pro mm3)
  • Blutplättchen < 100 x 109/L (100.000 pro mm3)
  • Hämoglobin <9,0 g/dl
  • Serumbilirubin > Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT):

    • > 2,5 x ULN
    • > 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
  • Kreatinin-Clearance < 50 cm³/min, gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung – Herzerkrankungen wie folgt:
  • Unkontrollierte Hypertonie (Blutdruck ≥ 170/100 trotz optimaler Therapie)
  • Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher
  • Frühere oder aktuelle Kardiomyopathie
  • Bei Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse I beträgt die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) laut Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO) weniger als 50 %
  • Instabile ischämische Herzkrankheit (Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn oder Angina pectoris, die die Anwendung von Nitraten mehr als einmal wöchentlich erfordert)
  • Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc) unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms/Männer und > 470 ms/Frau (wie nach institutionellen Standards berechnet), ermittelt aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) im Abstand von 2–5 Minuten bei Studienbeginn, oder angeborenes langes QT-Syndrom
  • Patienten mit erheblichen ventrikulären oder supraventrikulären Arrhythmien und Patienten mit Reizleitungsstörungen des Herzens, die nicht kontrolliert werden können (z. B. durch einen Herzschrittmacher oder Medikamente).
• Alle Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einer aktiven Infektion, einer aktiven Blutungsdiathese oder einer Nierentransplantation, einschließlich aller Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie an Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) leiden.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. entzündliche Darmerkrankungen) oder eine erhebliche Darmresektion, die eine ausreichende Einnahme und Absorption eines oralen Wirkstoffs ausschließen würde
• Klinischer Nachweis eines Darmverschlusses zum Zeitpunkt der Studienaufnahme
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden
• Anamnese eines anderen primären Malignoms innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Krebs des Gebärmutterhalses in situ. Patienten mit einer Krebserkrankung im Frühstadium, die seit mindestens drei Jahren keine Therapie mehr erhalten, können mit Genehmigung des PI aufgenommen werden, wenn es unwahrscheinlich ist, dass diese Krankheit die primären Endpunkte dieser Studie beeinträchtigt.