Studio di Irinotecan e AZD1775, un inibitore selettivo Wee 1, nel carcinoma colorettale metastatico di seconda linea con mutazione RAS o BRAF

Criterio di inclusione:

• Fornire il consenso informato firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Età 18 anni o più
• Conferma istologica o citologica di cancro colorettale (CRC) con tessuto disponibile, attualmente stadio IV
• Fallimento della terapia antitumorale di prima linea con un regime basato su oxaliplatino e bevacizumab (documentazione radiologica della progressione della malattia o a causa della tossicità) o successiva recidiva della malattia dopo la terapia di prima linea. Anche i pazienti con recidiva entro 12 mesi dal completamento dell'adiuvante FOLFOX saranno considerati idonei.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (LD) con la tomografia computerizzata spirale (TC) o come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali (TC convenzionale, RM) e che sia adatto per misurazioni ripetute accurate
• Campione di tumore confermato come mutazione KRAS o NRAS [codoni 12 e 13 (esone 2), 59 e 61 (esone 3) e 117 e 146 (esone 4)] o BRAF [codone 600 (esone 15)] positivo.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule di AZD1775

Criteri di esclusione:

• Trattamento entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio con terapia convenzionale o trattamento entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio con un farmaco sperimentale
• Ha ricevuto più di 1 linea di trattamento sistemico per CRC avanzato/metastatico e/o un paziente la cui terapia di prima linea non conteneva oxaliplatino e bevacizumab
• Precedente trattamento con un inibitore Wee1 o qualsiasi regime contenente irinotecan
• Qualsiasi tossicità irrisolta ≥ Grado 2 CTCAE da precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia e neurotossicità.
• L'ultima radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• Recente intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) che impedirebbe la somministrazione del trattamento in studio
• Storia di ipersensibilità all'AZD1775, all'irinotecan o a qualsiasi eccipiente di questi agenti
• Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili senza steroidi e anticonvulsivanti per almeno 3 mesi

• Valori di laboratorio elencati di seguito (dai risultati di laboratorio durante lo screening):

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5 x 10^9/L (1500 per mm3)
  • Piastrine < 100 x 109/L (100.000 per mm3)
  • Emoglobina <9,0 g/dL
  • Bilirubina sierica > Limite superiore della norma (ULN)

  • Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT):

    • > 2,5 volte l'ULN
    • > 5 x ULN, se sono presenti metastasi epatiche
  • Clearance della creatinina < 50 cc/min misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft Gault - Condizioni cardiache come segue:
  • Ipertensione non controllata (BP ≥ 170/100 nonostante la terapia ottimale)
  • Insufficienza cardiaca New York Heart Association (NYHA) Classe II o superiore
  • Cardiomiopatia precedente o attuale
  • Se l'insufficienza cardiaca di Classe I NYHA, la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) o l'ecocardiogramma (ECHO) è inferiore al 50%
  • Cardiopatia ischemica instabile (infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento o angina che richiede l'uso di nitrati più di una volta alla settimana)
  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec/maschio e > 470 msec/femmina (come calcolato secondo gli standard istituzionali) ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) a distanza di 2-5 minuti all'inizio dello studio, o sindrome congenita del QT lungo
  • Pazienti con aritmie ventricolari o sopraventricolari significative e pazienti con anomalie della conduzione cardiaca non controllate (ad es. con pacemaker o farmaci).
• Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata, infezione attiva, diatesi emorragica attiva o trapianto renale, incluso qualsiasi paziente noto per avere l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche (ad es. malattia infiammatoria intestinale) o resezione intestinale significativa che precluderebbe un'ingestione e un assorbimento adeguati di un agente orale
• Evidenza clinica di ostruzione intestinale al momento dell'ingresso nello studio
• Pazienti in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite
• Storia di un altro tumore maligno primario entro 5 anni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato della pelle o del cancro della cervice in situ. I pazienti con un cancro in stadio iniziale, ora fuori terapia da almeno 3 anni possono essere arruolati con il permesso del PI se è improbabile che tale malattia interferisca con gli endpoint primari di questo studio.