Studie av Irinotecan og AZD1775, en selektiv Wee 1-hemmer, i RAS- eller BRAF-mutert, andrelinjemetastatisk kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

• Gi signert og datert informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
• Alder 18 år eller eldre
• Histologisk eller cytologisk bekreftelse av kolorektal kreft (CRC) med tilgjengelig vev, for tiden stadium IV
• Svikt i førstelinjebehandling mot kreft med et oksaliplatin- og bevacizumab-basert regime (enten radiologisk dokumentasjon av sykdomsprogresjon eller på grunn av toksisitet) eller påfølgende tilbakefall av sykdom etter førstelinjebehandling. Pasienter som får tilbakefall innen 12 måneder etter å ha fullført adjuvant FOLFOX vil også bli vurdert som kvalifiserte.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 - 1
• Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (LD) med spiral computertomografi (CT) eller som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker (konvensjonell CT, MR) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger
• Tumorprøve bekreftet som KRAS eller NRAS [kodon 12 og 13 (ekson 2), 59 og 61 (ekson 3) og 117 og 146 (ekson 4)] eller BRAF [kodon 600 (ekson 15)] mutasjonspositiv.
• Pasienter må kunne svelge AZD1775 kapsler

Ekskluderingskriterier:

• Behandling innen 14 dager før første studiebehandling med konvensjonell terapi eller behandling innen 28 dager før første studiebehandling med et forsøkslegemiddel
• Fikk mer enn 1 linje med systemisk behandling for avansert/metastatisk CRC og/eller en pasient hvis førstelinjebehandling ikke inneholdt oxaliplatin og bevacizumab
• Tidligere behandling med en Wee1-hemmer eller et regime som inneholder irinotekan
• Eventuell uløst toksisitet ≥ CTCAE grad 2 fra tidligere anti-kreftbehandling, bortsett fra alopecia og nevrotoksisitet.
• Siste strålebehandling innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller begrenset strålefelt for palliasjon innen 2 uker etter første dose studiebehandling
• Nylig større operasjon innen 4 uker før inntreden i studien (unntatt plassering av vaskulær tilgang) som ville forhindre administrering av studiebehandling
• Anamnese med overfølsomhet overfor AZD1775, irinotecan eller noen hjelpestoffer av disse midlene
• Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon med mindre asymptomatisk, behandlet og stabil av steroider og krampestillende midler i minst 3 måneder

• Laboratorieverdier som oppført nedenfor (fra laboratorieresultater under screening):

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1,5 x 10^9/L (1500 per mm3)
  • Blodplater < 100 x 109/L (100 000 per mm3)
  • Hemoglobin <9,0 g/dL
  • Serumbilirubin > Øvre normalgrense (ULN)

  • Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT):

    • > 2,5 x ULN
    • > 5 x ULN, hvis levermetastaser er tilstede
  • Kreatininclearance < 50 cc/min målt eller beregnet av Cockcroft Gault-ligningen - Hjertetilstander som følger:
  • Ukontrollert hypertensjon (BP ≥ 170/100 til tross for optimal behandling)
  • Hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere
  • Tidligere eller nåværende kardiomyopati
  • Hvis NYHA klasse I hjertesvikt, venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) er mindre enn 50 %
  • Ustabil iskemisk hjertesykdom (hjerteinfarkt innen 6 måneder før behandlingsstart, eller angina som krever bruk av nitrater mer enn én gang i uken)
  • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT (QTc)-intervall ved bruk av Fridericia-formelen (QTcF) > 450 msek/mann og > 470 msek/kvinne (som beregnet i henhold til institusjonelle standarder) oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) med 2-5 minutters mellomrom ved studiestart, eller medfødt lang QT-syndrom
  • Pasienter med betydelige ventrikulære eller supraventrikulære arytmier og pasienter med hjerteledningsavvik som ikke er kontrollert (f.eks. med pacemaker eller medisiner).
• Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, aktiv infeksjon, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantasjon, inkludert enhver pasient som er kjent for å ha hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV)
• Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom) eller betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig inntak og absorpsjon av et oralt middel
• Klinisk bevis på tarmobstruksjon på tidspunktet for studiestart
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer, eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode
• Anamnese med annen primær malignitet innen 5 år før start av studiebehandling, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller kreft i livmorhalsen in situ. Pasienter med et tidlig stadium av kreft, som nå ikke har vært i behandling i minst 3 år, kan bli registrert med tillatelse fra PI hvis det er usannsynlig at sykdommen vil forstyrre de primære endepunktene i denne studien.