Undersøgelse af Irinotecan og AZD1775, en selektiv Wee 1-hæmmer, i RAS- eller BRAF-muteret andenlinjemetastatisk kolorektalcancer

Inklusionskriterier:

• Giv underskrevet og dateret informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer
• Alder 18 år eller ældre
• Histologisk eller cytologisk bekræftelse af kolorektal cancer (CRC) med tilgængeligt væv, i øjeblikket stadium IV
• Fejl ved førstelinjebehandling mod kræft med et oxaliplatin- og bevacizumab-baseret regime (enten radiologisk dokumentation for sygdomsprogression eller på grund af toksicitet) eller efterfølgende tilbagefald af sygdom efter førstelinjebehandling. Patienter, der får tilbagefald inden for 12 måneder efter at have afsluttet adjuverende FOLFOX, vil også blive betragtet som kvalificerede.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 - 1
• Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt som ≥ 10 mm i den længste diameter (LD) med spiralcomputertomografi (CT) scanning eller som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker (konventionel CT, MRI), og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger
• Tumorprøve bekræftet som KRAS eller NRAS [kodon 12 og 13 (exon 2), 59 og 61 (exon 3) og 117 og 146 (exon 4)] eller BRAF [kodon 600 (exon 15)] mutationspositiv.
• Patienter skal kunne sluge AZD1775 kapsler

Ekskluderingskriterier:

• Behandling inden for 14 dage før første undersøgelsesbehandling med konventionel terapi eller behandling inden for 28 dage før første undersøgelsesbehandling med et forsøgslægemiddel
• Modtaget mere end 1 linje af systemisk behandling for avanceret/metastatisk CRC og/eller en patient, hvis førstelinjebehandling ikke indeholdt oxaliplatin og bevacizumab
• Forudgående behandling med en Wee1-hæmmer eller ethvert irinotecan-holdigt regime
• Enhver uafklaret toksicitet ≥ CTCAE Grade 2 fra tidligere anti-cancerbehandling, undtagen alopeci og neurotoksicitet.
• Den sidste strålebehandling inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller begrænset strålingsområde til palliation inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandling
• Nylig større operation inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen (eksklusive placering af vaskulær adgang), som ville forhindre administration af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med overfølsomhed over for AZD1775, irinotecan eller andre hjælpestoffer af disse stoffer
• Hjernemetastaser eller rygmarvskompression, medmindre det er asymptomatisk, behandlet og stabilt af steroider og antikonvulsiva i mindst 3 måneder

• Laboratorieværdier som angivet nedenfor (fra laboratorieresultater under screening):

  • Absolut neutrofiltal (ANC) <1,5 x 10^9/L (1500 pr. mm3)
  • Blodplader < 100 x 109/L (100.000 pr. mm3)
  • Hæmoglobin <9,0 g/dL
  • Serum bilirubin > øvre normalgrænse (ULN)

  • Aspartataminotransferase (AST) eller Alaninaminotransferase (ALT):

    • > 2,5 x ULN
    • > 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede
  • Kreatininclearance < 50 cc/min målt eller beregnet ved Cockcroft Gault-ligning - Hjertetilstande som følger:
  • Ukontrolleret hypertension (BP ≥ 170/100 trods optimal behandling)
  • Hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse II eller derover
  • Tidligere eller nuværende kardiomyopati
  • Hvis NYHA klasse I hjertesvigt, venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) er mindre end 50 %
  • Ustabil iskæmisk hjertesygdom (myokardieinfarkt inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling, eller angina, der kræver brug af nitrater mere end én gang om ugen)
  • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT (QTc)-interval ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) > 450 msek/mand og > 470 msek/hun (som beregnet efter institutionelle standarder) opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) med 2-5 minutters mellemrum ved studiestart, eller medfødt langt QT-syndrom
  • Patienter med signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier og patienter med hjerteledningsabnormiteter, der ikke er kontrolleret (f.eks. med pacemaker eller medicin).
• Ethvert tegn på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, aktiv infektion, aktive blødningsdiateser eller nyretransplantation, herunder enhver patient, der vides at have hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV)
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der ville forhindre tilstrækkelig indtagelse og absorption af et oralt middel
• Klinisk bevis for tarmobstruktion på tidspunktet for studiestart
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode
• Anamnese med en anden primær malignitet inden for 5 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden eller cancer i livmoderhalsen in situ. Patienter med kræft i et tidligt stadie, som nu har været ude af behandling i mindst 3 år, kan tilmeldes med tilladelse fra PI, hvis det er usandsynligt, at denne sygdom interfererer med de primære endepunkter i denne undersøgelse.