Badanie irynotekanu i AZD1775, selektywnego inhibitora Wee 1, w zmutowanym RAS lub BRAF, przerzutowym raku jelita grubego drugiej linii

Kryteria przyjęcia:

• Dostarcz podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem
• Wiek 18 lat lub więcej
• Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie raka jelita grubego (CRC) z dostępną tkanką, obecnie w stadium IV
• Niepowodzenie leczenia przeciwnowotworowego pierwszego rzutu z zastosowaniem schematu opartego na oksaliplatynie i bewacyzumabie (radiologiczna dokumentacja progresji choroby lub z powodu toksyczności) lub późniejszy nawrót choroby po leczeniu pierwszego rzutu. Pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby w ciągu 12 miesięcy od zakończenia uzupełniającej terapii FOLFOX, również zostaną uznani za kwalifikujących się.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (LD) za pomocą spiralnej tomografii komputerowej (CT) lub jako ≥ 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik (konwencjonalna CT, MRI) i która jest nadaje się do dokładnych powtarzanych pomiarów
• Próbka guza potwierdzona jako mutacja KRAS lub NRAS [kodon 12 i 13 (ekson 2), 59 i 61 (ekson 3) oraz 117 i 146 (ekson 4)] lub BRAF [kodon 600 (ekson 15)].
• Pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki AZD1775

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie w ciągu 14 dni przed pierwszym badaniem leczenie konwencjonalną terapią lub leczenie w ciągu 28 dni przed pierwszym badaniem leczenie badanym lekiem
• Otrzymał więcej niż 1 linię leczenia systemowego zaawansowanego/przerzutowego CRC i/lub pacjenta, u którego terapia pierwszego rzutu nie zawierała oksaliplatyny i bewacyzumabu
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem Wee1 lub jakimkolwiek schematem zawierającym irynotekan
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥ CTCAE 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia i neurotoksyczności.
• Ostatnia radioterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku lub ograniczone pole promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Niedawna poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem umieszczenia dostępu naczyniowego), która uniemożliwiłaby podanie badanego leku
• Historia nadwrażliwości na AZD1775, irynotekan lub którąkolwiek substancję pomocniczą tych leków
• Przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego, chyba że bezobjawowe, leczone i stabilne bez sterydów i leków przeciwdrgawkowych przez co najmniej 3 miesiące

• Wartości laboratoryjne wymienione poniżej (z wyników laboratoryjnych podczas badań przesiewowych):

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1,5 x 10^9/L (1500 na mm3)
  • Płytki krwi < 100 x 109/l (100 000 na mm3)
  • Hemoglobina <9,0 g/dl
  • Stężenie bilirubiny w surowicy >Górna granica normy (GGN)

  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT):

    • > 2,5 x GGN
    • > 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
  • Klirens kreatyniny < 50 cm3/min mierzony lub obliczany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta - Następujące choroby serca:
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (BP ≥ 170/100 pomimo optymalnego leczenia)
  • Niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA).
  • Wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia
  • Jeśli niewydolność serca klasy I według NYHA, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mierzona metodą Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) lub echokardiogramem (ECHO) jest mniejsza niż 50%
  • Niestabilna choroba niedokrwienna serca (zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia lub dławica piersiowa wymagająca stosowania azotanów częściej niż raz w tygodniu)
  • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) przy użyciu wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms/mężczyznę i > 470 ms/kobietę (obliczono zgodnie ze standardami instytucjonalnymi) uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG) w odstępie 2-5 minut na początku badania lub wrodzony zespół długiego QT
  • Pacjenci z istotnymi komorowymi lub nadkomorowymi zaburzeniami rytmu oraz pacjenci z zaburzeniami przewodzenia w sercu, które nie są kontrolowane (np. za pomocą rozrusznika serca lub leków).
• Wszelkie objawy ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, czynnej infekcji, czynnej skazy krwotocznej lub przeszczepu nerki, w tym każdego pacjenta, u którego stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego (np. nieswoiste zapalenie jelit) lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie przyjęcie i wchłonięcie leku doustnego
• Kliniczne dowody niedrożności jelit w momencie włączenia do badania
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią albo pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ. Pacjenci z nowotworem we wczesnym stadium, którzy nie są leczeni przez co najmniej 3 lata, mogą zostać włączeni do badania za zgodą PI, jeśli jest mało prawdopodobne, aby ta choroba kolidowała z pierwszorzędowymi punktami końcowymi tego badania.