Estudo de irinotecano e AZD1775, um inibidor seletivo Wee 1, em câncer colorretal metastático de segunda linha RAS ou BRAF

Critério de inclusão:

• Fornecer consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo
• Idade 18 anos ou mais
• Confirmação histológica ou citológica de Câncer Colorretal (CCR) com tecido disponível, atualmente estágio IV
• Falha da terapia anticancerígena de primeira linha com um regime baseado em oxaliplatina e bevacizumabe (seja documentação radiológica da progressão da doença ou devido a toxicidade) ou recaída subsequente da doença após a terapia de primeira linha. Os pacientes com recidiva dentro de 12 meses após a conclusão do FOLFOX adjuvante também serão considerados elegíveis.
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 1
• Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão como ≥ 10 mm no maior diâmetro (LD) com tomografia computadorizada (TC) espiral ou como ≥ 20 mm com técnicas convencionais (TC convencional, ressonância magnética) e que é adequado para medições repetidas precisas
• Amostra de tumor confirmada como KRAS ou NRAS [códons 12 e 13 (exon 2), 59 e 61 (exon 3) e 117 e 146 (exon 4)] ou BRAF [códon 600 (exon 15)] mutação positiva.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir as cápsulas de AZD1775

Critério de exclusão:

• Tratamento dentro de 14 dias antes do primeiro tratamento do estudo com terapia convencional ou tratamento dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo com um medicamento experimental
• Recebeu mais de 1 linha de tratamento sistêmico para CCR avançado/metastático e/ou paciente cuja terapia de primeira linha não continha oxaliplatina e bevacizumabe
• Tratamento prévio com um inibidor Wee1 ou qualquer regime contendo irinotecano
• Qualquer toxicidade não resolvida ≥ CTCAE Grau 2 de terapia anticancerígena anterior, exceto para alopecia e neurotoxicidade.
• A última radioterapia dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou campo limitado de radiação para paliação dentro de 2 semanas da primeira dose do tratamento do estudo
• Grande cirurgia recente dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (excluindo a colocação de acesso vascular) que impediria a administração do tratamento do estudo
• História de hipersensibilidade ao AZD1775, irinotecan ou qualquer excipiente desses agentes
• Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, a menos que sejam assintomáticas, tratadas e estáveis ​​sem esteróides e anticonvulsivantes por pelo menos 3 meses

• Valores laboratoriais conforme listado abaixo (dos resultados laboratoriais durante a triagem):

  • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) <1,5 x 10^9/L (1500 por mm3)
  • Plaquetas < 100 x 109/L (100.000 por mm3)
  • Hemoglobina <9,0 g/dL
  • Bilirrubina sérica > Limite superior do normal (ULN)

  • Aspartato aminotransferase (AST) ou Alanina aminotransferase (ALT):

    • > 2,5 x LSN
    • > 5 x LSN, se houver metástase hepática
  • Depuração de creatinina < 50 cc/min medida ou calculada pela equação de Cockcroft Gault - Condições cardíacas como segue:
  • Hipertensão não controlada (PA ≥ 170/100 apesar da terapia ideal)
  • Insuficiência cardíaca New York Heart Association (NYHA) Classe II ou superior
  • Cardiomiopatia prévia ou atual
  • Se a insuficiência cardíaca Classe I da NYHA, a Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) por Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) ou Ecocardiograma (ECHO) for inferior a 50%
  • Doença cardíaca isquêmica instável (infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao início do tratamento ou angina que requer o uso de nitratos mais de uma vez por semana)
  • Média do intervalo QT (QTc) corrigido em repouso usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg/homem e > 470 mseg/mulher (conforme calculado pelos padrões institucionais) obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) com 2-5 minutos de intervalo na entrada do estudo, ou Síndrome do QT longo congênito
  • Pacientes com arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas e pacientes com anormalidades de condução cardíaca não controladas (por exemplo, com marca-passo ou medicamentos).
• Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, infecção ativa, diátese hemorrágica ativa ou transplante renal, incluindo qualquer paciente conhecido por ter hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que impediria a ingestão e absorção adequadas de um agente oral
• Evidência clínica de obstrução intestinal no momento da entrada no estudo
• Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade
• História de outra malignidade primária dentro de 5 anos antes do início do tratamento do estudo, exceto para carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado ou câncer do colo do útero in situ. Pacientes com câncer em estágio inicial, agora sem terapia por pelo menos 3 anos, podem ser inscritos com a permissão do PI se for improvável que essa doença interfira nos objetivos primários deste estudo.