Otevřená rozšiřující studie k vyhodnocení bezpečnosti PF-06252616 u chlapců s Duchennovou svalovou dystrofií

Hematologické hodnocení zahrnovalo: hemoglobin, hematokrit, počet červených krvinek (RBC), krevní destičky, morfologii červených krvinek, počet bílých krvinek (WBC), absolutní lymfocyty, absolutní atypické lymfocyty, absolutní celkový počet neutrofilů, absolutní celkový počet neutrofilů, absolutní pásové buňky, absolutní bazofily, absolutní eozinofily a absolutní monocyty.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004.

(ULN=horní mez normálu; LLN=dolní mez normálu).

Hodnocení koagulace zahrnovalo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a protrombinový čas (PT).

(ULN=horní mez normálu). Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004.

Hodnocení jaterních funkcí zahrnovalo: celkový bilirubin, aspartátaminotransferázu (AST), alaninaminotransferázu (ALT), gama-glutamyltransferázu (GGT), alkalickou fosfatázu, celkový protein, albumin a glutamátdehydrogenázu.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004.

(LLN=dolní mez normálu; ULN=horní mez normálu).

Hodnocení renálních funkcí zahrnovalo: dusík močoviny v krvi (BUN), kreatinin a kyselinu močovou.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. (ULN=horní mez normálu).

Hodnocení elektrolytů zahrnovalo: sodík, draslík, chlorid, vápník, fosforečnan a hydrogenuhličitan.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004.

(LLN=dolní mez normálu, ULN=horní mez normálu).

Hodnocení hormonů zahrnovalo volný tyroxin (T4), hormon stimulující štítnou žlázu (TSH), lutenizační hormon (LH), folikuly stimulující hormon (FSH) a androstendion. Počty účastníků s abnormalitami LH, FSH a androstendionu byly hlášeny v různých věkových skupinách.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004.

(LLN=dolní mez normálu, ULN=horní mez normálu).

Klinicko-chemické hodnocení zahrnovalo glukózu, kreatinkinázu (CK), troponin I, amylázu, vazebnou kapacitu pro železo, vazebnou kapacitu pro nenasycené železo, saturaci transferinu, železo a feritin. Počet účastníků s abnormalitami železa byl hlášen v různých věkových skupinách.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004.

(LLN=dolní mez normálu, ULN=horní mez normálu).

Mikroskopie analýzy moči zahrnovala: červené krvinky v moči (RBC), bílé krvinky v moči (WBC), krystaly kyseliny močové v moči, krystaly šťavelanu vápenatého v moči, amorfní krystaly moči, bakterie v moči, mikroskopické vyšetření moči.

Měrka na analýzu moči obsahovala: pH moči, glukózu v moči, ketony v moči, bílkoviny v moči, krev/hemoglobin v moči, dusitany v moči, leukocytovou esterázu v moči.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004.

Je uveden počet účastníků s krví detekovanou ve vzorcích stolice. Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004.

(ULN=horní mez normálu).

Účastníci byli požádáni, aby se postili alespoň 8 hodin před odběrem krve, aby se vyhodnotilo sérové ​​železo, sérový feritin a % saturace transferinu. Jednotka železa byla mcg/dl; jednotka feritinu byla ng/ml; jednotka % nasycení transferinu byla %.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

Stanovení stadia Tannera bylo provedeno před první dávkou této studie za účelem sledování známek zrychleného sexuálního vývoje. Fyzické změny v pubertálním vývoji (ochlupení na ohanbí, penis a varlata) byly hodnoceny pomocí systému popsaného Marshallem a Tannerem. Stádium 1 je preadolescentní, stádia 2, 3 a 4 jsou zahájením puberty a stádium 5 je zralá dospělost. Podrobnosti o systému lze odkázat na Tanner JM. Růst v dospívání. Blackwell Scientific Publications 1962; 2. vydání.

Návštěva účastníka v týdnu 97 v rámci studie B5161002 (rodičovská studie) byla shromážděna jako screeningová data.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

Objem varlat byl použit ke sledování pubertálního vývoje. Návštěva účastníka v týdnu 97 v rámci studie B5161002 (rodičovská studie) byla shromážděna jako screeningová data v současné studii.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

V této tabulce je zaznamenán počet účastníků před podáním dávky krevního tlaku vleže a tepové frekvence splňující kategorická sumarizační kritéria.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004.

(DBP=diastolický krevní tlak, SBP=systolický krevní tlak; Jednotka krevního tlaku je: mmHg, jednotka tepové frekvence je: tepy za minutu [BPM])

Do této tabulky byl zaznamenán počet účastníků s údaji o krevním tlaku vleže před podáním kategorické sumarizace.

Celkový výchozí stav byl definován jako poslední hodnocení před dávkou před prvním dnem podávání ve studii B5161002.

(DBP=diastolický krevní tlak, SBP=systolický krevní tlak; Jednotkou krevního tlaku je: mmHg).

QTcF=QT/(60/hodina)**(1/3). Ve výpočtech byly použity průměry replikátů. QT=čas mezi začátkem vlny Q a koncem vlny T v elektrickém cyklu srdce; QTcF=opravené QT (korekce Fridericia). Všechna plánovaná EKG byla provedena poté, co účastník tiše odpočíval alespoň 10 minut v poloze na zádech.

Výchozí hodnota byla definována jako průměr posledních trojnásobných měření před dávkou před 1. dnem v B5161004.

QT=čas mezi začátkem vlny Q a koncem vlny T v elektrickém cyklu srdce; QTcF=opravené QT (korekce Fridericia). Všechna plánovaná EKG byla provedena poté, co účastník tiše odpočíval alespoň 10 minut v poloze na zádech.

Celková výchozí hodnota byla definována jako průměr posledních trojnásobných měření před podáním dávky před prvním dnem dávkování ve studii B5161002.

Zobrazování pomocí magnetické rezonance jater (MRI) bylo odesláno do nezávislého centrálního radiologického zobrazovacího zařízení pro výpočet průměrné hodnoty R2*, která byla použita k monitorování akumulace železa v játrech. Při výpočtech byly použity průměrné hodnoty R2*.

Normální: R2* <= 75 Hz při 1,5 T nebo <=139 Hz při 3,0 T; Nadnormální: R2* > 75 Hz a <= 190 Hz při 1,5 T nebo R2* > 139 Hz a <= 369 Hz při 3,0 T Mírné přetížení: R2* > 190 Hz při 1,5 T nebo R2* > 369 Hz při 3,0 T Data z návštěvy účastníka v týdnu 93 ve studii B5161002 (rodičovská studie) byla použita pro screening v současné studii.

LVEF byl poměr krve vypuzené během systoly ke krvi v komoře na konci diastoly. LVEF byla měřena zobrazením srdeční magnetickou rezonancí (MRI) nebo echokardiografií. U každého účastníka byla konzistentně použita stejná metoda srdečního zobrazování. Srdeční MRI byly čteny centrálním zobrazovacím dodavatelem, zatímco echokardiogramy byly čteny lokálně (na každém místě). Tabulka uvádí výsledky z MRI srdce.

Celková výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před podáním dávky před prvním dnem dávkování ve studii B5161002. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161002.

LVEF byl poměr krve vypuzené během systoly ke krvi v komoře na konci diastoly. LVEF byla měřena zobrazením srdeční magnetickou rezonancí (MRI) nebo echokardiografií. U každého účastníka byla konzistentně použita stejná metoda srdečního zobrazování. Srdeční MRI byly čteny centrálním zobrazovacím dodavatelem, zatímco echokardiogramy byly čteny lokálně (na každém místě). V tabulce jsou uvedeny výsledky z echokardiogramů.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

LVEF byl poměr krve vypuzené během systoly ke krvi v komoře na konci diastoly. LVEF byla měřena zobrazením srdeční magnetickou rezonancí (MRI) nebo echokardiografií. U každého účastníka byla konzistentně použita stejná metoda srdečního zobrazování. Srdeční MRI byly čteny centrálním zobrazovacím dodavatelem, zatímco echokardiogramy byly čteny lokálně (na každém místě). V tabulce jsou uvedeny výsledky z echokardiogramů.

Celková výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před podáním dávky před prvním dnem dávkování ve studii B5161002. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161002.

Hodnocení kostního věku bylo hodnoceno poměrem kostního věku k chronologickému věku pomocí rentgenových snímků ruky a zápěstí. Poměr kostního věku k chronologickému věku byl vypočten podle kostního věku/chronologického věku v den skenování. Chronologický věk v den skenování byl vypočten jako (datum skenování - datum narození + 1)/365,25.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

Minerální hustota kostí (BMD) byla monitorována pomocí rentgenové absorpciometrie s duální energií (DXA). Byly získány DXA skeny pro hodnocení kostní minerální hustoty páteře a celého těla bez hlavy.

Výškově upravené Z-skóre uvedené níže je počet standardních odchylek, které srovnávají BMD účastníka s průměrnou BMD odpovídající jejich věku, pohlaví a etnické příslušnosti. Pokud bylo Z-skóre -2 standardní odchylky nebo nižší, byl výsledek „pod očekávaným rozmezím pro věk“. Pokud bylo Z-skóre nad -2 směrodatné odchylky, byl výsledek „v očekávaném rozmezí pro věk“.

4SC kvantifikoval čas potřebný k tomu, aby účastník vystoupal 4 standardní kroky. Funkční hodnocení 4SC bylo provedeno fyzioterapeutem (nebo fyziologem cvičení). Aby byly zajištěny optimální testovací podmínky a konzistentnost v koncových měřeních, byla funkční hodnocení dokončena přibližně ve stejnou denní dobu.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

4SC kvantifikoval čas potřebný k tomu, aby účastník vystoupal 4 standardní kroky. Funkční hodnocení 4SC bylo provedeno fyzioterapeutem (nebo fyziologem cvičení). Aby byly zajištěny optimální testovací podmínky a konzistentnost v koncových měřeních, byla funkční hodnocení dokončena přibližně ve stejnou denní dobu.

Toto je celková změna oproti výchozímu stavu, která zahrnovala změnu od zařazení do rodičovské studie B5161002.

Celková výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před podáním dávky před prvním dnem dávkování ve studii B5161002. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161002.

FVC byla měřena pomocí manévru FVC pomocí spirometrie pro hodnocení funkce dýchacích svalů. Nejlepší (největší) měření FVC ze sady 3 bylo zachyceno v databázi.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

Vynucená vitální kapacita (FVC) byla měřena pomocí manévru FVC pomocí spirometrie k vyhodnocení funkce dýchacích svalů. Nejlepší (největší) měření FVC ze sady 3 bylo zachyceno v databázi. Toto je celková změna oproti výchozímu stavu, která zahrnovala změnu od zařazení do rodičovské studie B5161002.

Celková výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před podáním dávky před prvním dnem dávkování ve studii B5161002. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161002.

NSAA byl test se 17 položkami, který měřil hrubou motoriku. Každá jednotlivá položka byla hodnocena buď 0-neschopný vykonávat samostatně, 1-schopný vykonávat s pomocí, 2-schopný vykonávat bez pomoci. Celkové skóre bylo dosaženo sečtením všech jednotlivých položek. Celkové skóre se může pohybovat od 0 do 34 (plně nezávislá funkce).

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

NSAA byl test se 17 položkami, který měřil hrubou motoriku. Každá jednotlivá položka byla hodnocena buď 0-neschopný vykonávat samostatně, 1-schopný vykonávat s pomocí, 2-schopný vykonávat bez pomoci. Celkové skóre bylo dosaženo sečtením všech jednotlivých položek. Celkové skóre se může pohybovat od 0 do 34 (plně nezávislá funkce). Toto je celková změna oproti výchozímu stavu, která zahrnovala změnu od zařazení do rodičovské studie B5161002.

Celková výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před podáním dávky před prvním dnem dávkování ve studii B5161002. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161002.

Vstávání z lehu byl načasovaný funkční test v rámci NSAA. Tento test doby do stání z vleže byl analyzován samostatně pro souhrnnou tabulku spolu s celkovým skóre NSAA.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

Vstávání z lehu byl načasovaný funkční test v rámci NSAA. Tento test doby do stání z vleže byl analyzován samostatně pro souhrnnou tabulku spolu s celkovým skóre NSAA. Toto je celková změna oproti výchozímu stavu, která zahrnovala změnu od zařazení do rodičovské studie B5161002.

Celková výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před podáním dávky před prvním dnem dávkování ve studii B5161002. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161002.

Byla provedena analýza doby do události pro ztrátu schopnosti chůze. Ztráta chůze byla definována jako neschopnost chodit bez pomoci a bez ortéz alespoň 10 m, jak bylo hodnoceno a hlášeno výzkumníkem při každé studijní návštěvě, a potvrzena neschopností ujít/uběhnout 10 m (jako 1 složka NSAA ) vyhodnocena při další návštěvě, při které byly provedeny časové funkční testy.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

Byla provedena analýza doby do události pro ztrátu schopnosti chůze. Ztráta chůze byla definována jako neschopnost chodit bez pomoci a bez ortéz alespoň 10 m, jak bylo hodnoceno a hlášeno výzkumníkem při každé studijní návštěvě, a potvrzena neschopností ujít/uběhnout 10 m (jako 1 složka NSAA ) vyhodnocena při další návštěvě, při které byly provedeny časové funkční testy. Toto je celková změna oproti výchozímu stavu, která zahrnovala změnu od zařazení do rodičovské studie B5161002.

Celková výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před podáním dávky před prvním dnem dávkování ve studii B5161002. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161002.

ROM kotníku byla hodnocena goniometrií a byly zaznamenány všechny výskyty kontraktur kotníku. Aby byly zajištěny optimální testovací podmínky a konzistentnost v koncových měřeních, bylo funkční hodnocení ROM kotníku dokončeno přibližně ve stejnou denní dobu.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

ROM kotníku byla hodnocena goniometrií a byly zaznamenány všechny výskyty kontraktur kotníku. Aby byly zajištěny optimální testovací podmínky a konzistentnost v koncových měřeních, bylo funkční hodnocení ROM kotníku dokončeno přibližně ve stejnou denní dobu. Toto je celková změna oproti výchozímu stavu, která zahrnovala změnu od zařazení do rodičovské studie B5161002.

Celková výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před podáním dávky před prvním dnem dávkování ve studii B5161002. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161002.

Škála PUL byla použita pro hodnocení motorické výkonnosti horní končetiny u jedinců s DMD. Stupnice PUL obsahuje 22 položek; vstupní položka definující počáteční funkční úroveň a 21 položek rozdělených do 3 úrovní; rameno (4 položky), střední (9 položek) a distální (8 položek). Možnosti bodování na položku nemusí být jednotné a mohou se lišit od 0-1 do 0-6 v závislosti na výkonu, přičemž vyšší hodnoty odpovídají lepšímu výkonu. Celkového maximálního skóre 74 je dosaženo sečtením skóre jednotlivých úrovní; rameno maximálně 16, střední úroveň maximální skóre 34 a distální úroveň maximální skóre 24. Pro zajištění optimálních testovacích podmínek a konzistence v koncových měřeních bylo funkční hodnocení PUL dokončeno přibližně ve stejnou denní dobu.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

Škála PUL byla použita pro hodnocení motorické výkonnosti horní končetiny u jedinců s DMD. Stupnice PUL obsahuje 22 položek; vstupní položka definující počáteční funkční úroveň a 21 položek rozdělených do 3 úrovní; rameno (4 položky), střední (9 položek) a distální (8 položek). Možnosti bodování na položku nemusí být jednotné a mohou se lišit od 0-1 do 0-6 v závislosti na výkonu, přičemž vyšší hodnoty odpovídají lepšímu výkonu. Celkového maximálního skóre 74 je dosaženo sečtením skóre jednotlivých úrovní; rameno maximálně 16, střední úroveň maximální skóre 34 a distální úroveň maximální skóre 24.

Toto je celková změna oproti výchozímu stavu, která zahrnovala změnu od zařazení do rodičovské studie B5161002. Celková výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před podáním dávky před prvním dnem dávkování ve studii B5161002. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161002.

6MWD hodnotil schopnost chůze měřením vzdálenosti ušlé za 6 minut. Aby byly zajištěny optimální testovací podmínky a konzistentnost v koncových měřeních, bylo funkční hodnocení 6MWD dokončeno přibližně ve stejnou denní dobu.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

6MWD hodnotil schopnost chůze měřením vzdálenosti ušlé za 6 minut. Aby byly zajištěny optimální testovací podmínky a konzistentnost v koncových měřeních, bylo funkční hodnocení 6MWD dokončeno přibližně ve stejnou denní dobu. Toto je celková změna oproti výchozímu stavu, která zahrnovala změnu od zařazení do rodičovské studie B5161002.

Celková výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před podáním dávky před prvním dnem dávkování ve studii B5161002. Týden 1 byl zahájením studijní léčby v rodičovské studii B5161002.

FEV1 byl zaznamenán jako absolutní objem v litrech a ve smyslu predikovaných hodnot podle věku, výšky, rasy a pohlaví. Nejlepší jednotlivé měření FEV1 ze sady 3 bylo zaznamenáno do databáze.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

PEFR byl jedním z testů funkce plic (PFT). Byly provedeny tři technicky adekvátní manévry s maximálním výdechovým průtokem (PEFR) a hlášeny v litrech/minutu (l/min) a nejvyšší jednotlivý PEFR byl uveden v databázi. Aby byly zajištěny optimální testovací podmínky a konzistentnost v koncových měřeních, bylo funkční hodnocení PEFR dokončeno přibližně ve stejnou denní dobu.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

Svalová síla byla kvantifikována pomocí ručního dynamometru. Byly hodnoceny následující svalové skupiny: extenze kolena, flexe v lokti, extenze lokte, abdukce kyčle a abdukce ramene. 95% interval spolehlivosti nebyl vypočítán, pokud byla k dispozici data méně než nebo rovna 3 účastníkům.

Výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před dávkováním v den 1 v B5161004. Týden 1 byl počítán počínaje studijní léčbou ve studii B5161004.

Svalová síla byla kvantifikována pomocí ručního dynamometru. Byly hodnoceny následující svalové skupiny: extenze kolena, flexe v lokti, extenze lokte, abdukce kyčle a abdukce ramene. 95% interval spolehlivosti nebyl vypočítán, pokud byla k dispozici data méně než nebo rovna 3 účastníkům.

Celková výchozí hodnota byla definována jako poslední hodnocení před podáním dávky před prvním dnem dávkování ve studii B5161002. Týden 1 byl zahájením studijní léčby v rodičovské studii B5161002.