En åben udvidelsesundersøgelse for at evaluere sikkerheden af ​​PF-06252616 hos drenge med Duchenne muskeldystrofi

Hæmatologisk evaluering inkluderede: hæmoglobin, hæmatokrit, antal røde blodlegemer (RBC), blodplader, RBC morfologi, antal hvide blodlegemer (WBC), absolutte lymfocytter, absolutte atypiske lymfocytter, absolut totale neutrofiler, absolut totalt antal neutrofiler, absolutte båndceller, absolut basofiler, absolutte eosinofiler og absolutte monocytter.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004.

(ULN=Upper Limit of Normal; LLN=Lower Limit of Normal).

Koagulationsevaluering omfattede aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) og protrombintid (PT).

(ULN=Upper Limit of Normal). Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004.

Evaluering af leverfunktionen inkluderede: total bilirubin, aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT), gamma-glutamyltransferase (GGT), alkalisk fosfatase, totalprotein, albumin og glutamatdehydrogenase.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004.

(LLN=nedre grænse for normal; ULN=øvre grænse for normal).

Nyrefunktionsevaluering omfattede: blodurinstofnitrogen (BUN), kreatinin og urinsyre.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. (ULN=Upper Limit of Normal).

Elektrolytvurdering inkluderede: natrium, kalium, chlorid, calcium, fosfat og bicarbonat.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004.

(LLN=nedre grænse for normal, ULN=øvre grænse for normal).

Hormonevalueringer omfattede frit thyroxin (T4), skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH), luteniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH) og androstenedion. Antallet af deltagere med abnormiteter af LH, FSH og androstenedion blev rapporteret i forskellige aldersgrupper.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004.

(LLN=nedre grænse for normal, ULN=øvre grænse for normal).

Klinisk kemi-evaluering omfattede glucose, kreatinkinase (CK), troponin I, amylase, jernbindingskapacitet, umættet jernbindingskapacitet, transferrinmætning, jern og ferritin. Antallet af deltagere med jernabnormiteter blev rapporteret i forskellige aldersgrupper.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004.

(LLN=nedre grænse for normal, ULN=øvre grænse for normal).

Urinalyse Mikroskopi inkluderet: urin røde blodlegemer (RBC), urin hvide blodlegemer (WBC), urin urinsyre krystaller, urin calcium oxalat krystaller, urin amorfe krystaller, urin bakterier, urin mikroskopisk undersøgelse.

Urinalyse Dipstick inkluderet: urin pH, urin glucose, urin ketoner, urin protein, urin blod/hæmoglobin, urin nitrit, urin leukocyt esterase.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004.

Antal deltagere med blod påvist i fæcesprøver præsenteres. Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004.

(ULN=Upper Limit of Normal).

Deltagerne blev bedt om at faste i mindst 8 timer før opsamling af blod for at evaluere serumjern, serumferritin og % transferrinmætning. Enheden af ​​jern var mcg/dL; enheden af ​​ferritin var ng/ml; enheden for %transferrinmætning var %.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

Tanner staging blev udført før den første dosis af denne undersøgelse for at overvåge for tegn på accelereret seksuel udvikling. De fysiske ændringer i pubertetsudviklingen (kønsbehåring, penis og testikler) blev vurderet ved hjælp af systemet beskrevet af Marshall og Tanner. Trin 1 er præadolescent, stadier 2, 3 og 4 er påbegyndelse af puberteten, og trin 5 er moden voksen. Nærmere oplysninger om systemet kan henvises til Tanner JM. Vækst i ungdomsårene. Blackwell Scientific Publications 1962; 2. udgave.

Deltagerens besøg i uge 97 i undersøgelse B5161002 (moderundersøgelse) blev indsamlet som screeningsdata.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

Testikelvolumen blev brugt til at overvåge pubertetsudvikling. Deltagerens besøg i uge 97 i undersøgelse B5161002 (moderundersøgelse) blev indsamlet som screeningsdata i den aktuelle undersøgelse.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

Antallet af deltagere før-dosis liggende blodtryk og puls, der opfylder kategoriske opsummeringskriterier, er registreret i denne tabel.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004.

(DBP=diastolisk blodtryk, SBP=systolisk blodtryk; Enheden for blodtryk er: mmHg, enheden for puls er: slag pr. minut [BPM])

Antallet af deltagere med data om præ-dosis liggende blodtryk i overensstemmelse med kategorisk opsummering blev registreret i denne tabel.

Samlet baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosis før den første doseringsdag i undersøgelse B5161002.

(DBP=diastolisk blodtryk, SBP=systolisk blodtryk; Enheden for blodtryk er: mmHg).

QTcF=QT/(60/time)**(1/3). Gentagelsesmidler blev brugt i beregningerne. QT=tid mellem starten af ​​Q-bølgen og slutningen af ​​T-bølgen i hjertets elektriske cyklus; QTcF=korrigeret QT (Fridericia-korrektion). Alle planlagte EKG'er blev udført efter at deltageren havde hvilet stille i mindst 10 minutter i liggende stilling.

Baseline blev defineret som gennemsnittet af de sidste tredobbelte præ-dosismålinger før dag 1 i B5161004.

QT=tid mellem starten af ​​Q-bølgen og slutningen af ​​T-bølgen i hjertets elektriske cyklus; QTcF=korrigeret QT (Fridericia-korrektion). Alle planlagte EKG'er blev udført efter at deltageren havde hvilet stille i mindst 10 minutter i liggende stilling.

Samlet baseline blev defineret som gennemsnittet af de sidste tredobbelte præ-dosis-målinger før den første doseringsdag i undersøgelse B5161002.

Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) fra leveren blev sendt til et uafhængigt centralt røntgenbillede til beregning af den gennemsnitlige R2*-værdi, som blev brugt til at overvåge for jernophobning i leveren. Gennemsnitlige R2*-værdier var blevet brugt i beregningerne.

Normal: R2* <= 75 Hz ved 1,5 T eller <=139 Hz ved 3,0 T; Over Normal: R2* > 75 Hz og <= 190 Hz ved 1,5 T eller R2* > 139 Hz og <= 369 Hz ved 3,0 T Mild overbelastning: R2* > 190 Hz ved 1,5 T eller R2* > 369 Hz ved 3,0 T Data fra deltagerens besøg i uge 93 i undersøgelse B5161002 (moderundersøgelse) blev brugt til screening i den aktuelle undersøgelse.

LVEF var forholdet mellem blod udstødt under systole og blod i ventriklen ved slutningen af ​​diastolen. LVEF blev målt ved hjertemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller ekkokardiografi. Den samme metode til hjertebilleddannelse blev brugt konsekvent for hver deltager. Hjerte-MRI'er blev aflæst af en central billeddannende leverandør, mens ekkokardiogrammer blev aflæst lokalt (på hvert sted). Tabellen viser resultaterne fra hjerte-MR.

Samlet baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosis før den første doseringsdag i undersøgelse B5161002. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161002.

LVEF var forholdet mellem blod udstødt under systole og blod i ventriklen ved slutningen af ​​diastolen. LVEF blev målt ved hjertemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller ekkokardiografi. Den samme metode til hjertebilleddannelse blev brugt konsekvent for hver deltager. Hjerte-MRI'er blev aflæst af en central billeddannende leverandør, mens ekkokardiogrammer blev aflæst lokalt (på hvert sted). Tabellen viser resultaterne fra ekkokardiogrammer.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

LVEF var forholdet mellem blod udstødt under systole og blod i ventriklen ved slutningen af ​​diastolen. LVEF blev målt ved hjertemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller ekkokardiografi. Den samme metode til hjertebilleddannelse blev brugt konsekvent for hver deltager. Hjerte-MRI'er blev aflæst af en central billeddannende leverandør, mens ekkokardiogrammer blev aflæst lokalt (på hvert sted). Tabellen viser resultaterne fra ekkokardiogrammer.

Samlet baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosis før den første doseringsdag i undersøgelse B5161002. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161002.

Knoglealdervurdering blev evalueret ud fra forholdet mellem knoglealderen og den kronologiske alder ved hjælp af røntgenstråler fra hånd og håndled. Forholdet mellem knoglealder og kronologisk alder blev beregnet ved knoglealder/kronologisk alder på scanningsdato. Kronologisk alder ved scanningsdato blev beregnet efter (scanningsdato - fødselsdato + 1)/365,25.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

Knoglemineraltæthed (BMD) blev overvåget ved dobbeltenergi røntgenabsorptiometri (DXA). DXA-scanninger blev opnået for at evaluere knoglemineraltætheden i rygsøjlen og hele kroppen uden hoved.

Den højdejusterede Z-score præsenteret nedenfor er antallet af standardafvigelser, som sammenligner deltagerens BMD med den gennemsnitlige BMD matchet for deres alder, køn og etnicitet. Hvis Z-score var -2 standardafvigelser eller lavere, var resultatet "under det forventede aldersinterval". Hvis Z-score var over -2 standardafvigelser, var resultatet "inden for det forventede aldersinterval".

4SC kvantificerede den tid, det krævede for en deltager at bestige 4 standardtrin. Den funktionelle vurdering af 4SC blev udført af en fysioterapeut (eller træningsfysiolog). For at give optimale testbetingelser og konsistens i endepunktsmålinger blev de funktionelle vurderinger gennemført på omtrent samme tidspunkt af dagen.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

4SC kvantificerede den tid, det krævede for en deltager at bestige 4 standardtrin. Den funktionelle vurdering af 4SC blev udført af en fysioterapeut (eller træningsfysiolog). For at give optimale testbetingelser og konsistens i endepunktsmålinger blev de funktionelle vurderinger gennemført på omtrent samme tidspunkt af dagen.

Dette er den overordnede ændring fra baseline, som inkluderede ændringen siden tilmelding til moderundersøgelsen B5161002.

Samlet baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosis før den første doseringsdag i undersøgelse B5161002. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161002.

FVC blev målt ved hjælp af FVC-manøvren ved spirometri for at evaluere respiratorisk muskelfunktion. Den bedste (største) FVC-måling fra et sæt på 3 blev fanget på databasen.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

Forceret vital kapacitet (FVC) blev målt ved hjælp af FVC-manøvren ved spirometri for at evaluere respiratorisk muskelfunktion. Den bedste (største) FVC-måling fra et sæt på 3 blev fanget på databasen. Dette er den overordnede ændring fra baseline, som inkluderede ændringen siden tilmelding til moderundersøgelsen B5161002.

Samlet baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosis før den første doseringsdag i undersøgelse B5161002. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161002.

NSAA var en 17-element test, der målte grovmotorisk funktion. Hvert enkelt element blev evalueret med enten 0-ikke i stand til at udføre selvstændigt, 1-i stand til at udføre med assistance, 2-i stand til at udføre uden assistance. En samlet score blev opnået ved at summere alle de enkelte poster. Den samlede score kunne variere fra 0 til 34 (fuldstændig uafhængig funktion).

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

NSAA var en 17-element test, der målte grovmotorisk funktion. Hvert enkelt element blev evalueret med enten 0-ikke i stand til at udføre selvstændigt, 1-i stand til at udføre med assistance, 2-i stand til at udføre uden assistance. En samlet score blev opnået ved at summere alle de enkelte poster. Den samlede score kunne variere fra 0 til 34 (fuldstændig uafhængig funktion). Dette er den overordnede ændring fra baseline, som inkluderede ændringen siden tilmelding til moderundersøgelsen B5161002.

Samlet baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosis før den første doseringsdag i undersøgelse B5161002. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161002.

Stigning fra liggende var en tidsbestemt funktionstest inden for NSAA. Denne test af tid til at stå fra rygliggende blev analyseret separat for opsummerende tabulering sammen med den samlede NSAA-score.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

Stigning fra liggende var en tidsbestemt funktionstest inden for NSAA. Denne test af tid til at stå fra rygliggende blev analyseret separat for opsummerende tabulering sammen med den samlede NSAA-score. Dette er den overordnede ændring fra baseline, som inkluderede ændringen siden tilmelding til moderundersøgelsen B5161002.

Samlet baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosis før den første doseringsdag i undersøgelse B5161002. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161002.

En time-to-hændelse-analyse blev udført for tab af ambulation. Tab af ambulation blev defineret som manglende evne til at gå uassisteret og uden seler i mindst 10 m, som vurderet og rapporteret af investigator ved hvert studiebesøg, og bekræftet af manglende evne til at gå/løbe 10 m (som 1 komponent af NSAA ) evalueret ved næste besøg, hvor tidsbestemte funktionstest blev udført.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

En time-to-hændelse-analyse blev udført for tab af ambulation. Tab af ambulation blev defineret som manglende evne til at gå uden hjælp og uden seler i mindst 10 m, som vurderet og rapporteret af investigator ved hvert studiebesøg, og bekræftet af manglende evne til at gå/løbe 10 m (som 1 komponent i NSAA) ) evalueret ved næste besøg, hvor tidsbestemte funktionstest blev udført. Dette er den overordnede ændring fra baseline, som inkluderede ændringen siden tilmelding til moderundersøgelsen B5161002.

Samlet baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosis før den første doseringsdag i undersøgelse B5161002. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161002.

ROM af anklen blev evalueret ved goniometri, og enhver forekomst af ankelkontrakturer blev registreret. For at give optimale testbetingelser og konsistens i endepunktsmålinger blev den funktionelle vurdering af ankel ROM afsluttet på omtrent samme tidspunkt af dagen.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

ROM af anklen blev evalueret ved goniometri, og enhver forekomst af ankelkontrakturer blev registreret. For at give optimale testbetingelser og konsistens i endepunktsmålinger blev den funktionelle vurdering af ankel ROM afsluttet på omtrent samme tidspunkt af dagen. Dette er den overordnede ændring fra baseline, som inkluderede ændringen siden tilmelding til moderundersøgelsen B5161002.

Samlet baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosis før den første doseringsdag i undersøgelse B5161002. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161002.

PUL-skalaen blev brugt til at vurdere motorisk ydeevne af de øvre lemmer for personer med DMD. PUL-skalaen omfatter 22 punkter; et indgangselement, der definerer startfunktionsniveauet, og 21 elementer opdelt i 3 niveauer; skulder (4 genstande), midterste (9 genstande) og distal (8 genstande). Bedømmelsesmuligheder pr. vare er muligvis ikke ensartede og kan variere fra 0-1 til 0-6, afhængigt af præstationen, med højere værdier svarende til bedre præstation. En samlet maksimal score på 74 opnås ved at tilføje de individuelle niveauscores; skulder maksimum 16, mellem niveau maksimal score 34 og distal niveau maksimal score 24. For at give optimale testbetingelser og konsistens i endepunktsmålinger blev den funktionelle vurdering af PUL afsluttet på omtrent samme tidspunkt af dagen.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

PUL-skalaen blev brugt til at vurdere motorisk ydeevne af de øvre lemmer for personer med DMD. PUL-skalaen omfatter 22 punkter; et indgangselement, der definerer startfunktionsniveauet, og 21 elementer opdelt i 3 niveauer; skulder (4 genstande), midterste (9 genstande) og distal (8 genstande). Bedømmelsesmuligheder pr. vare er muligvis ikke ensartede og kan variere fra 0-1 til 0-6, afhængigt af præstationen, med højere værdier svarende til bedre præstation. En samlet maksimal score på 74 opnås ved at tilføje de individuelle niveauscores; skulder maksimum 16, mellem niveau maksimal score 34 og distal niveau maksimal score 24.

Dette er den overordnede ændring fra baseline, som inkluderede ændringen siden tilmelding til forældreundersøgelse B5161002. Samlet baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosis før den første doseringsdag i undersøgelse B5161002. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161002.

6MWD evaluerede ambulationsevnen ved at måle den gåede distance på 6 minutter. For at give optimale testbetingelser og konsistens i endepunktsmålinger blev den funktionelle vurdering af 6MWD afsluttet på omtrent samme tidspunkt af dagen.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

6MWD evaluerede ambulationsevnen ved at måle den gåede distance på 6 minutter. For at give optimale testbetingelser og konsistens i endepunktsmålinger blev den funktionelle vurdering af 6MWD afsluttet på omtrent samme tidspunkt af dagen. Dette er den overordnede ændring fra baseline, som inkluderede ændringen siden tilmelding til moderundersøgelsen B5161002.

Samlet baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosis før den første doseringsdag i undersøgelse B5161002. Uge 1 var start på undersøgelsesbehandlingen i forældreundersøgelse B5161002.

FEV1 blev registreret som et absolut volumen i liter og i form af forudsagte værdier i henhold til alder, højde, race og køn. Den bedste enkelte FEV1-måling fra et sæt på 3 blev registreret i databasen.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

PEFR var en af ​​lungefunktionstestene (PFT'er). Tre teknisk passende manøvrer med peak ekspiratorisk flowhastighed (PEFR) blev udført og rapporteret i liter/minut (L/min), og den højeste enkeltstående PEFR blev rapporteret i databasen. For at give optimale testbetingelser og konsistens i effektmålsmålinger blev den funktionelle vurdering af PEFR afsluttet på omtrent samme tidspunkt af dagen.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

Muskelstyrken blev kvantificeret ved hjælp af et håndholdt dynamometer. Følgende muskelgrupper blev evalueret: knæforlængelse, albuefleksion, albueforlængelse, hofteabduktion og skulderabduktion. 95 % konfidensinterval blev ikke beregnet, når mindre end eller lig med 3 deltageres data var tilgængelige.

Baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosering på dag 1 i B5161004. Uge 1 blev talt med start fra undersøgelsesbehandlingen i undersøgelse B5161004.

Muskelstyrken blev kvantificeret ved hjælp af et håndholdt dynamometer. Følgende muskelgrupper blev evalueret: knæforlængelse, albuefleksion, albueforlængelse, hofteabduktion og skulderabduktion. 95 % konfidensinterval blev ikke beregnet, når mindre end eller lig med 3 deltageres data var tilgængelige.

Samlet baseline blev defineret som den sidste vurdering før dosis før den første doseringsdag i undersøgelse B5161002. Uge 1 var start på undersøgelsesbehandlingen i forældreundersøgelse B5161002.