Un estudio de extensión de etiqueta abierta para evaluar la seguridad de PF-06252616 en niños con distrofia muscular de Duchenne

La evaluación de hematología incluyó: hemoglobina, hematocrito, recuento de glóbulos rojos (RBC), plaquetas, morfología de RBC, recuento de glóbulos blancos (WBC), linfocitos absolutos, linfocitos atípicos absolutos, neutrófilos totales absolutos, recuento total de neutrófilos absolutos, células en banda absolutas, basófilos, eosinófilos absolutos y monocitos absolutos.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004.

(ULN=Límite Superior de la Normalidad; LLN=Límite Inferior de la Normalidad).

La evaluación de la coagulación incluyó el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) y el tiempo de protrombina (PT).

(ULN=Límite Superior de la Normalidad). El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004.

La evaluación de la función hepática incluyó: bilirrubina total, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), gamma-glutamil transferasa (GGT), fosfatasa alcalina, proteína total, albúmina y glutamato deshidrogenasa.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004.

(LLN=Límite inferior de la normalidad; ULN=Límite superior de la normalidad).

La evaluación de la función renal incluyó: nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina y ácido úrico.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. (ULN=Límite Superior de la Normalidad).

La evaluación de electrolitos incluyó: sodio, potasio, cloruro, calcio, fosfato y bicarbonato.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004.

(LLN=Límite inferior de lo normal, ULN=Límite superior de lo normal).

Las evaluaciones hormonales incluyeron tiroxina libre (T4), hormona estimulante de la tiroides (TSH), hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH) y androstenediona. Se informó el número de participantes con anomalías de LH, FSH y androstenediona en diferentes grupos de edad.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004.

(LLN=Límite inferior de lo normal, ULN=Límite superior de lo normal).

La evaluación química clínica incluyó glucosa, creatina quinasa (CK), troponina I, amilasa, capacidad de unión al hierro, capacidad de unión al hierro insaturado, saturación de transferrina, hierro y ferritina. Se informó el número de participantes con anomalías del hierro en diferentes grupos de edad.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004.

(LLN=Límite inferior de lo normal, ULN=Límite superior de lo normal).

La microscopía de análisis de orina incluyó: glóbulos rojos (RBC) en orina, glóbulos blancos (WBC) en orina, cristales de ácido úrico en orina, cristales de oxalato de calcio en orina, cristales amorfos en orina, bacterias en orina, examen microscópico de orina.

Tira reactiva de análisis de orina incluida: pH de orina, glucosa en orina, cetonas en orina, proteínas en orina, sangre/hemoglobina en orina, nitrito en orina, esterasa de leucocitos en orina.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004.

Se presenta el número de participantes con sangre detectada en muestras fecales. El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004.

(ULN=Límite Superior de la Normalidad).

Se pidió a los participantes que ayunaran durante al menos 8 horas antes de la extracción de sangre para evaluar el hierro sérico, la ferritina sérica y el % de saturación de transferrina. La unidad de hierro era mcg/dL; la unidad de ferritina fue ng/mL; la unidad de % de saturación de transferrina fue %.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

La estadificación de Tanner se realizó antes de la primera dosis de este estudio para controlar los signos de desarrollo sexual acelerado. Los cambios físicos en el desarrollo puberal (vello púbico, pene y testículos) se evaluaron mediante el sistema descrito por Marshall y Tanner. La etapa 1 es preadolescente, las etapas 2, 3 y 4 son el inicio de la pubertad y la etapa 5 es adulto maduro. Los detalles sobre el sistema pueden remitirse a Tanner JM. Crecimiento en la Adolescencia. Publicaciones científicas de Blackwell 1962; 2ª edición.

La visita de la semana 97 del participante dentro del estudio B5161002 (estudio principal) se recopiló como datos de selección.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

El volumen testicular se utilizó para monitorear el desarrollo puberal. La visita de la semana 97 del participante dentro del estudio B5161002 (estudio principal) se recopiló como datos de detección en el estudio actual.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

En esta tabla se registra el número de participantes que cumplieron con los criterios categóricos de resumen de la presión arterial y la frecuencia del pulso en decúbito supino antes de la dosis.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004.

(PAD = presión arterial diastólica, SBP = presión arterial sistólica; la unidad para la presión arterial es: mmHg, la unidad para la frecuencia del pulso es: latidos por minuto [BPM])

En esta tabla se registró el número de participantes con datos de presión arterial en decúbito supino antes de la dosis que cumplieron con el resumen categórico.

El valor inicial general se definió como la última evaluación previa a la dosis antes del primer día de dosificación en el estudio B5161002.

(PAD = presión arterial diastólica, PAS = presión arterial sistólica; la unidad para la presión arterial es: mmHg).

QTcF=QT/(60/Hora)**(1/3). En los cálculos se utilizaron medias de réplicas. QT=tiempo entre el inicio de la onda Q y el final de la onda T en el ciclo eléctrico del corazón; QTcF=QT corregido (corrección de Fridericia). Todos los ECG programados se realizaron después de que el participante hubiera descansado tranquilamente durante al menos 10 minutos en posición supina.

El valor inicial se definió como el promedio de las últimas mediciones previas a la dosis por triplicado antes del día 1 en B5161004.

QT=tiempo entre el inicio de la onda Q y el final de la onda T en el ciclo eléctrico del corazón; QTcF=QT corregido (corrección de Fridericia). Todos los ECG programados se realizaron después de que el participante hubiera descansado tranquilamente durante al menos 10 minutos en posición supina.

El valor inicial general se definió como el promedio de las últimas mediciones previas a la dosis por triplicado antes del primer día de dosificación en el estudio B5161002.

Se enviaron imágenes de resonancia magnética (IRM) del hígado a un centro de imágenes de radiología central independiente para el cálculo del valor promedio de R2* que se utilizó para controlar la acumulación de hierro en el hígado. En los cálculos se habían utilizado valores medios de R2*.

Normal: R2* <= 75 Hz a 1,5 T o <=139 Hz a 3,0 T; Por encima de lo normal: R2* > 75 Hz y <= 190 Hz a 1,5 T o R2* > 139 Hz y <= 369 Hz a 3,0 T Sobrecarga leve: R2* > 190 Hz a 1,5 T o R2* > 369 Hz a 3,0 T Los datos de la visita de la semana 93 del participante en el estudio B5161002 (estudio principal) se usaron para la detección en el estudio actual.

La FEVI era la relación entre la sangre expulsada durante la sístole y la sangre en el ventrículo al final de la diástole. La FEVI se midió mediante resonancia magnética (RM) cardíaca o ecocardiografía. El mismo método de imágenes cardíacas se usó consistentemente para cada participante. Las resonancias magnéticas cardíacas fueron leídas por un proveedor central de imágenes, mientras que los ecocardiogramas se leyeron localmente (en cada sitio). La tabla presenta los resultados de las resonancias magnéticas cardíacas.

El valor inicial general se definió como la última evaluación previa a la dosis antes del primer día de dosificación en el estudio B5161002. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161002.

La FEVI era la relación entre la sangre expulsada durante la sístole y la sangre en el ventrículo al final de la diástole. La FEVI se midió mediante resonancia magnética (RM) cardíaca o ecocardiografía. El mismo método de imágenes cardíacas se usó consistentemente para cada participante. Las resonancias magnéticas cardíacas fueron leídas por un proveedor central de imágenes, mientras que los ecocardiogramas se leyeron localmente (en cada sitio). La tabla presenta los resultados de los ecocardiogramas.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

La FEVI era la relación entre la sangre expulsada durante la sístole y la sangre en el ventrículo al final de la diástole. La FEVI se midió mediante resonancia magnética (RM) cardíaca o ecocardiografía. El mismo método de imágenes cardíacas se usó consistentemente para cada participante. Las resonancias magnéticas cardíacas fueron leídas por un proveedor central de imágenes, mientras que los ecocardiogramas se leyeron localmente (en cada sitio). La tabla presenta los resultados de los ecocardiogramas.

El valor inicial general se definió como la última evaluación previa a la dosis antes del primer día de dosificación en el estudio B5161002. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161002.

La evaluación de la edad ósea se evaluó mediante la relación entre la edad ósea y la edad cronológica utilizando los rayos X de la mano y la muñeca. La relación entre la edad ósea y la edad cronológica se calculó por edad ósea/edad cronológica en la fecha del escaneo. La edad cronológica en la fecha de escaneo se calculó mediante (fecha de escaneo - fecha de nacimiento + 1)/365,25.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

La densidad mineral ósea (DMO) se controló mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DXA). Se obtuvieron exploraciones DXA para evaluar la densidad mineral ósea de la columna vertebral y todo el cuerpo sin cabeza.

La puntuación Z ajustada a la altura que se presenta a continuación es el número de desviaciones estándar que compara la DMO del participante con la DMO promedio correspondiente a su edad, sexo y etnia. Si la puntuación Z era de -2 desviaciones estándar o menos, el resultado estaba "por debajo del rango esperado para la edad". Si la puntuación Z estaba por encima de -2 desviaciones estándar, el resultado estaba "dentro del rango esperado para la edad".

El 4SC cuantificó el tiempo requerido para que un participante ascendiera 4 pasos estándar. La evaluación funcional de 4SC fue realizada por un fisioterapeuta (o fisiólogo del ejercicio). Para proporcionar condiciones de prueba óptimas y consistencia en las mediciones de punto final, las evaluaciones funcionales se completaron aproximadamente a la misma hora del día.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

El 4SC cuantificó el tiempo requerido para que un participante ascendiera 4 pasos estándar. La evaluación funcional de 4SC fue realizada por un fisioterapeuta (o fisiólogo del ejercicio). Para proporcionar condiciones de prueba óptimas y consistencia en las mediciones de punto final, las evaluaciones funcionales se completaron aproximadamente a la misma hora del día.

Este es el cambio general desde el inicio que incluyó el cambio desde que se inscribió en el estudio principal B5161002.

El valor inicial general se definió como la última evaluación previa a la dosis antes del primer día de dosificación en el estudio B5161002. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161002.

La FVC se midió utilizando la maniobra FVC por espirometría para evaluar la función de los músculos respiratorios. La mejor (más grande) medición de FVC de un conjunto de 3 se capturó en la base de datos.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

La capacidad vital forzada (FVC) se midió utilizando la maniobra de FVC por espirometría para evaluar la función de los músculos respiratorios. La mejor (más grande) medición de FVC de un conjunto de 3 se capturó en la base de datos. Este es el cambio general desde el inicio que incluyó el cambio desde que se inscribió en el estudio principal B5161002.

El valor inicial general se definió como la última evaluación previa a la dosis antes del primer día de dosificación en el estudio B5161002. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161002.

La NSAA era una prueba de 17 elementos que midió la función motora gruesa. Cada elemento individual se evaluó con 0: incapaz de realizar de forma independiente, 1: capaz de realizar con ayuda, 2: capaz de realizar sin ayuda. Se obtuvo una puntuación total sumando todos los ítems individuales. La puntuación total puede oscilar entre 0 y 34 (función totalmente independiente).

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

La NSAA era una prueba de 17 elementos que midió la función motora gruesa. Cada elemento individual se evaluó con 0: incapaz de realizar de forma independiente, 1: capaz de realizar con ayuda, 2: capaz de realizar sin ayuda. Se obtuvo una puntuación total sumando todos los ítems individuales. La puntuación total puede oscilar entre 0 y 34 (función totalmente independiente). Este es el cambio general desde el inicio que incluyó el cambio desde que se inscribió en el estudio principal B5161002.

El valor inicial general se definió como la última evaluación previa a la dosis antes del primer día de dosificación en el estudio B5161002. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161002.

Rise from supine fue una prueba funcional cronometrada dentro de la NSAA. Esta prueba de tiempo para ponerse de pie desde la posición supina se analizó por separado para la tabulación resumida junto con la puntuación total de la NSAA.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

Rise from supine fue una prueba funcional cronometrada dentro de la NSAA. Esta prueba de tiempo para ponerse de pie desde la posición supina se analizó por separado para la tabulación resumida junto con la puntuación total de la NSAA. Este es el cambio general desde el inicio que incluyó el cambio desde que se inscribió en el estudio principal B5161002.

El valor inicial general se definió como la última evaluación previa a la dosis antes del primer día de dosificación en el estudio B5161002. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161002.

Se realizó un análisis del tiempo hasta el evento para la pérdida de la deambulación. La pérdida de la deambulación se definió como la incapacidad para caminar sin ayuda y sin aparatos ortopédicos durante al menos 10 m, según lo evaluado e informado por el investigador en cada visita del estudio, y confirmado por la incapacidad para caminar/correr 10 m (como 1 componente de la NSAA ) evaluado en la siguiente visita en la que se realizaron pruebas de función cronometradas.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

Se realizó un análisis del tiempo hasta el evento para la pérdida de la deambulación. La pérdida de la deambulación se definió como la incapacidad para caminar sin ayuda y sin aparatos ortopédicos durante al menos 10 m, según lo evaluado e informado por el investigador en cada visita del estudio, y confirmado por la incapacidad para caminar/correr 10 m (como 1 componente de la NSAA ) evaluado en la siguiente visita en la que se realizaron pruebas de función cronometradas. Este es el cambio general desde el inicio que incluyó el cambio desde que se inscribió en el estudio principal B5161002.

El valor inicial general se definió como la última evaluación previa a la dosis antes del primer día de dosificación en el estudio B5161002. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161002.

El ROM del tobillo se evaluó mediante goniometría y se registró cualquier ocurrencia de contracturas de tobillo. Para proporcionar condiciones de prueba óptimas y consistencia en las mediciones finales, la evaluación funcional del ROM del tobillo se completó aproximadamente a la misma hora del día.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

El ROM del tobillo se evaluó mediante goniometría y se registró cualquier ocurrencia de contracturas de tobillo. Para proporcionar condiciones de prueba óptimas y consistencia en las mediciones finales, la evaluación funcional del ROM del tobillo se completó aproximadamente a la misma hora del día. Este es el cambio general desde el inicio que incluyó el cambio desde que se inscribió en el estudio principal B5161002.

El valor inicial general se definió como la última evaluación previa a la dosis antes del primer día de dosificación en el estudio B5161002. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161002.

La escala PUL se utilizó para evaluar el rendimiento motor de la extremidad superior para personas con DMD. La escala PUL incluye 22 ítems; un ítem de entrada que define el nivel funcional inicial y 21 ítems subdivididos en 3 niveles; hombro (4 artículos), medio (9 artículos) y distal (8 artículos). Las opciones de puntuación por ítem pueden no ser uniformes y pueden variar de 0-1 a 0-6, según el desempeño, correspondiendo los valores más altos a un mejor desempeño. Se logra una puntuación máxima total de 74 sumando las puntuaciones de nivel individual; máximo de hombro 16, puntuación máxima de nivel medio 34 y puntuación máxima de nivel distal 24. Para proporcionar condiciones de prueba óptimas y consistencia en las mediciones de punto final, la evaluación funcional de PUL se completó aproximadamente a la misma hora del día.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

La escala PUL se utilizó para evaluar el rendimiento motor de la extremidad superior para personas con DMD. La escala PUL incluye 22 ítems; un ítem de entrada que define el nivel funcional inicial y 21 ítems subdivididos en 3 niveles; hombro (4 artículos), medio (9 artículos) y distal (8 artículos). Las opciones de puntuación por ítem pueden no ser uniformes y pueden variar de 0-1 a 0-6, según el desempeño, correspondiendo los valores más altos a un mejor desempeño. Se logra una puntuación máxima total de 74 sumando las puntuaciones de nivel individual; máximo de hombro 16, puntuación máxima de nivel medio 34 y puntuación máxima de nivel distal 24.

Este es el cambio general desde el inicio que incluyó el cambio desde que se inscribió en el estudio principal B5161002. El valor inicial general se definió como la última evaluación previa a la dosis antes del primer día de dosificación en el estudio B5161002. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161002.

El 6MWD evaluó la capacidad de deambulación midiendo la distancia recorrida en 6 minutos. Para proporcionar condiciones de prueba óptimas y consistencia en las mediciones de punto final, la evaluación funcional de 6MWD se completó aproximadamente a la misma hora del día.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

El 6MWD evaluó la capacidad de deambulación midiendo la distancia recorrida en 6 minutos. Para proporcionar condiciones de prueba óptimas y consistencia en las mediciones de punto final, la evaluación funcional de 6MWD se completó aproximadamente a la misma hora del día. Este es el cambio general desde el inicio que incluyó el cambio desde que se inscribió en el estudio principal B5161002.

El valor inicial general se definió como la última evaluación previa a la dosis antes del primer día de dosificación en el estudio B5161002. La semana 1 fue el comienzo del tratamiento del estudio en el estudio principal B5161002.

El FEV1 se registró como volumen absoluto en litros y en términos de valores predichos según edad, altura, raza y sexo. La mejor medición única de FEV1 de un conjunto de 3 se registró en la base de datos.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

PEFR fue una de las pruebas de función pulmonar (PFT). Se realizaron tres maniobras de tasa de flujo espiratorio máximo (PEFR) técnicamente adecuadas y se informaron en litros/minuto (l/min), y la PEFR individual más alta se informó en la base de datos. Para proporcionar condiciones de prueba óptimas y consistencia en las mediciones de punto final, la evaluación funcional de PEFR se completó aproximadamente a la misma hora del día.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

La fuerza muscular se cuantificó mediante un dinamómetro manual. Se evaluaron los siguientes grupos musculares: extensión de rodilla, flexión de codo, extensión de codo, abducción de cadera y abducción de hombro. El intervalo de confianza del 95 % no se calculó cuando se disponía de datos de menos o igual a 3 participantes.

El valor inicial se definió como la última evaluación antes de la dosificación el día 1 en B5161004. La semana 1 se contó a partir del tratamiento del estudio en el estudio B5161004.

La fuerza muscular se cuantificó mediante un dinamómetro manual. Se evaluaron los siguientes grupos musculares: extensión de rodilla, flexión de codo, extensión de codo, abducción de cadera y abducción de hombro. El intervalo de confianza del 95 % no se calculó cuando se disponía de datos de menos o igual a 3 participantes.

El valor inicial general se definió como la última evaluación previa a la dosis antes del primer día de dosificación en el estudio B5161002. La semana 1 fue el comienzo del tratamiento del estudio en el estudio principal B5161002.