Um estudo de extensão aberto para avaliar a segurança de PF-06252616 em meninos com distrofia muscular de Duchenne

A avaliação hematológica incluiu: hemoglobina, hematócrito, contagem de glóbulos vermelhos (RBC), plaquetas, morfologia de hemácias, contagem de glóbulos brancos (WBC), linfócitos absolutos, linfócitos atípicos absolutos, neutrófilos totais absolutos, contagem total absoluta de neutrófilos, células de banda absolutas, contagem absoluta de neutrófilos absolutos basófilos, eosinófilos absolutos e monócitos absolutos.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004.

(LSN=Limite Superior do Normal; LLN=Limite Inferior do Normal).

A avaliação da coagulação incluiu tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e tempo de protrombina (PT).

(LSN=Limite Superior do Normal). A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004.

A avaliação da função hepática incluiu: bilirrubina total, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama-glutamil transferase (GGT), fosfatase alcalina, proteína total, albumina e glutamato desidrogenase.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004.

(LLN=Limite Inferior do Normal; ULN=Limite Superior do Normal).

A avaliação da função renal incluiu: nitrogênio ureico sanguíneo (BUN), creatinina e ácido úrico.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. (LSN=Limite Superior do Normal).

A avaliação dos eletrólitos incluiu: sódio, potássio, cloreto, cálcio, fosfato e bicarbonato.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004.

(LLN=Limite Inferior do Normal, ULN=Limite Superior do Normal).

As avaliações hormonais incluíram tiroxina livre (T4), hormônio estimulante da tireoide (TSH), hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH) e androstenediona. Números de participantes com anormalidades de LH, FSH e androstenediona foram relatados em diferentes faixas etárias.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004.

(LLN=Limite Inferior do Normal, ULN=Limite Superior do Normal).

A avaliação química clínica incluiu glicose, creatina quinase (CK), troponina I, amilase, capacidade de ligação de ferro, capacidade de ligação de ferro insaturado, saturação de transferrina, ferro e ferritina. O número de participantes com anormalidades de ferro foi relatado em diferentes faixas etárias.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004.

(LLN=Limite Inferior do Normal, ULN=Limite Superior do Normal).

A microscopia de análise de urina incluiu: glóbulos vermelhos na urina (RBC), glóbulos brancos na urina (WBC), cristais de ácido úrico na urina, cristais de oxalato de cálcio na urina, cristais amorfos na urina, bactérias na urina, exame microscópico da urina.

A vareta de análise de urina incluiu: pH da urina, glicose na urina, cetonas na urina, proteína na urina, sangue/hemoglobina na urina, nitrito na urina, esterase leucocitária na urina.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004.

É apresentado o número de participantes com sangue detectado em amostras fecais. A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004.

(LSN=Limite Superior do Normal).

Os participantes foram solicitados a jejuar por pelo menos 8 horas antes da coleta de sangue para avaliar ferro sérico, ferritina sérica e % de saturação de transferrina. A unidade de ferro foi mcg/dL; a unidade de ferritina foi ng/mL; a unidade de % de saturação de transferrina foi %.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

O estadiamento de Tanner foi realizado antes da primeira dose deste estudo para monitorar sinais de desenvolvimento sexual acelerado. As mudanças físicas no desenvolvimento puberal (pêlos pubianos, pênis e testículos) foram avaliadas usando o sistema descrito por Marshall e Tanner. O estágio 1 é pré-adolescente, os estágios 2, 3 e 4 são o início da puberdade e o estágio 5 é adulto maduro. Detalhes sobre o sistema podem ser encaminhados para Tanner JM. Crescimento na Adolescência. Blackwell Scientific Publications 1962; 2ª edição.

A visita da Semana 97 do participante no estudo B5161002 (estudo parental) foi coletada como dados de triagem.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

O volume testicular foi usado para monitorar o desenvolvimento puberal. A visita da Semana 97 do participante no Estudo B5161002 (estudo parental) foi coletada como dados de triagem no estudo atual.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

O número de participantes pré-dose de pressão arterial supina e frequência de pulso que atendem aos critérios de resumo categórico são registrados nesta tabela.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004.

(DBP = pressão arterial diastólica, PAS = pressão arterial sistólica; A unidade para pressão arterial é: mmHg, a unidade para frequência de pulso é: batimentos por minuto [BPM])

O número de participantes com dados de pressão arterial supina pré-dose reunindo resumo categórico foi registrado nesta tabela.

A linha de base geral foi definida como a última avaliação pré-dose antes do primeiro dia de dosagem no estudo B5161002.

(PAD=pressão arterial diastólica, PAS=pressão arterial sistólica; A unidade de pressão arterial é: mmHg).

QTcF=QT/(60/Hora)**(1/3). Médias de réplicas foram usadas nos cálculos. QT=tempo entre o início da onda Q e o final da onda T no ciclo elétrico do coração; QTcF=QT corrigido (correção de Fridericia). Todos os ECGs programados foram realizados após o participante ter descansado tranquilamente por pelo menos 10 minutos em posição supina.

A linha de base foi definida como a média das últimas medições pré-dose em triplicado antes do Dia 1 em B5161004.

QT=tempo entre o início da onda Q e o final da onda T no ciclo elétrico do coração; QTcF=QT corrigido (correção de Fridericia). Todos os ECGs programados foram realizados após o participante ter descansado tranquilamente por pelo menos 10 minutos em posição supina.

A linha de base geral foi definida como a média das últimas medições pré-dose em triplicado antes do primeiro dia de dosagem no estudo B5161002.

Fígado Ressonância Magnética (MRIs) foram enviados para uma instalação de imagem de radiologia central independente para o cálculo do valor R2* médio que foi usado para monitorar o acúmulo de ferro no fígado. Os valores médios de R2* foram usados ​​nos cálculos.

Normal: R2* <= 75 Hz a 1,5 T ou <=139 Hz a 3,0 T; Acima do normal: R2* > 75 Hz e <= 190 Hz a 1,5 T ou R2* > 139 Hz e <= 369 Hz a 3,0 T Sobrecarga leve: R2* > 190 Hz a 1,5 T ou R2* > 369 Hz a 3,0 T Os dados da visita da Semana 93 do participante no Estudo B5161002 (estudo parental) foram usados ​​para triagem no estudo atual.

A FEVE foi a razão entre o sangue ejetado durante a sístole e o sangue no ventrículo no final da diástole. A FEVE foi medida por ressonância magnética cardíaca (RM) ou ecocardiografia. O mesmo método de imagem cardíaca foi usado consistentemente para cada participante. As ressonâncias magnéticas cardíacas foram lidas por um fornecedor central de imagens, enquanto os ecocardiogramas foram lidos localmente (em cada local). A tabela apresenta os resultados das ressonâncias magnéticas cardíacas.

A linha de base geral foi definida como a última avaliação pré-dose antes do primeiro dia de dosagem no estudo B5161002. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161002.

A FEVE foi a razão entre o sangue ejetado durante a sístole e o sangue no ventrículo no final da diástole. A FEVE foi medida por ressonância magnética cardíaca (RM) ou ecocardiografia. O mesmo método de imagem cardíaca foi usado consistentemente para cada participante. As ressonâncias magnéticas cardíacas foram lidas por um fornecedor central de imagens, enquanto os ecocardiogramas foram lidos localmente (em cada local). A tabela apresenta os resultados dos ecocardiogramas.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

A FEVE foi a razão entre o sangue ejetado durante a sístole e o sangue no ventrículo no final da diástole. A FEVE foi medida por ressonância magnética cardíaca (RM) ou ecocardiografia. O mesmo método de imagem cardíaca foi usado consistentemente para cada participante. As ressonâncias magnéticas cardíacas foram lidas por um fornecedor central de imagens, enquanto os ecocardiogramas foram lidos localmente (em cada local). A tabela apresenta os resultados dos ecocardiogramas.

A linha de base geral foi definida como a última avaliação pré-dose antes do primeiro dia de dosagem no estudo B5161002. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161002.

A avaliação da idade óssea foi avaliada pela razão entre a idade óssea e a idade cronológica usando as radiografias da mão e do punho. A relação entre a idade óssea e a idade cronológica foi calculada pela idade óssea/idade cronológica na data do exame. A idade cronológica na data do exame foi calculada por (data do exame - data de nascimento + 1)/365,25.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

A densidade mineral óssea (DMO) foi monitorada por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA). Varreduras DXA foram obtidas para avaliar a densidade mineral óssea da coluna vertebral e corpo inteiro sem cabeça.

O escore Z ajustado para altura apresentado abaixo é o número de desvios padrão que compara a DMO do participante com a DMO média correspondente à sua idade, sexo e etnia. Se o escore Z foi de -2 desvios padrão ou inferior, o resultado foi "abaixo da faixa esperada para a idade". Caso o escore Z estivesse acima de -2 desvios padrão, o resultado estava "dentro do esperado para a idade".

O 4SC quantificou o tempo necessário para um participante subir 4 degraus padrão. A avaliação funcional do 4SC foi realizada por um fisioterapeuta (ou fisiologista do exercício). A fim de fornecer condições de teste ideais e consistência nas medições finais, as avaliações funcionais foram concluídas aproximadamente na mesma hora do dia.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

O 4SC quantificou o tempo necessário para um participante subir 4 degraus padrão. A avaliação funcional do 4SC foi realizada por um fisioterapeuta (ou fisiologista do exercício). A fim de fornecer condições de teste ideais e consistência nas medições finais, as avaliações funcionais foram concluídas aproximadamente na mesma hora do dia.

Esta é a alteração geral da linha de base que incluiu a alteração desde a inscrição no estudo principal B5161002.

A linha de base geral foi definida como a última avaliação pré-dose antes do primeiro dia de dosagem no estudo B5161002. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161002.

A CVF foi medida usando a manobra de CVF por espirometria para avaliar a função muscular respiratória. A melhor (maior) medição de CVF de um conjunto de 3 foi capturada no banco de dados.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

A capacidade vital forçada (CVF) foi medida usando a manobra de CVF por espirometria para avaliar a função muscular respiratória. A melhor (maior) medição de CVF de um conjunto de 3 foi capturada no banco de dados. Esta é a alteração geral da linha de base que incluiu a alteração desde a inscrição no estudo principal B5161002.

A linha de base geral foi definida como a última avaliação pré-dose antes do primeiro dia de dosagem no estudo B5161002. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161002.

O NSAA era um teste de 17 itens que media a função motora grossa. Cada item individual foi avaliado com 0-incapaz de realizar de forma independente, 1-capaz de realizar com assistência, 2-capaz de realizar sem assistência. A pontuação total foi obtida pela soma de todos os itens individuais. A pontuação total pode variar de 0 a 34 (função totalmente independente).

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

O NSAA era um teste de 17 itens que media a função motora grossa. Cada item individual foi avaliado com 0-incapaz de realizar de forma independente, 1-capaz de realizar com assistência, 2-capaz de realizar sem assistência. A pontuação total foi obtida pela soma de todos os itens individuais. A pontuação total pode variar de 0 a 34 (função totalmente independente). Esta é a alteração geral da linha de base que incluiu a alteração desde a inscrição no estudo principal B5161002.

A linha de base geral foi definida como a última avaliação pré-dose antes do primeiro dia de dosagem no estudo B5161002. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161002.

Levantar-se da posição supina foi um teste funcional cronometrado dentro da NSAA. Este teste de tempo para levantar da posição supina foi analisado separadamente para tabulação resumida junto com a pontuação total da NSAA.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

Levantar-se da posição supina foi um teste funcional cronometrado dentro da NSAA. Este teste de tempo para levantar da posição supina foi analisado separadamente para tabulação resumida junto com a pontuação total da NSAA. Esta é a alteração geral da linha de base que incluiu a alteração desde a inscrição no estudo principal B5161002.

A linha de base geral foi definida como a última avaliação pré-dose antes do primeiro dia de dosagem no estudo B5161002. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161002.

Uma análise de tempo para evento foi realizada para perda de deambulação. A perda da deambulação foi definida como a incapacidade de andar sem ajuda e sem órteses por pelo menos 10 m, conforme avaliado e relatado pelo investigador em cada visita do estudo, e confirmado pela incapacidade de andar/correr 10 m (como 1 componente do NSAA ) avaliados na próxima visita em que os testes de função cronometrados foram realizados.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

Uma análise de tempo para evento foi realizada para perda de deambulação. A perda da deambulação foi definida como a incapacidade de andar sem ajuda e sem órteses por pelo menos 10 m, conforme avaliado e relatado pelo investigador em cada visita do estudo, e confirmado pela incapacidade de andar/correr 10 m (como 1 componente do NSAA ) avaliados na próxima visita em que os testes de função cronometrados foram realizados. Esta é a alteração geral da linha de base que incluiu a alteração desde a inscrição no estudo principal B5161002.

A linha de base geral foi definida como a última avaliação pré-dose antes do primeiro dia de dosagem no estudo B5161002. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161002.

A ADM do tornozelo foi avaliada por goniometria e qualquer ocorrência de contratura do tornozelo foi registrada. A fim de fornecer condições de teste ideais e consistência nas medições finais, a avaliação funcional da ADM do tornozelo foi concluída aproximadamente na mesma hora do dia.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

A ADM do tornozelo foi avaliada por goniometria e qualquer ocorrência de contratura do tornozelo foi registrada. A fim de fornecer condições de teste ideais e consistência nas medições finais, a avaliação funcional da ADM do tornozelo foi concluída aproximadamente na mesma hora do dia. Esta é a alteração geral da linha de base que incluiu a alteração desde a inscrição no estudo principal B5161002.

A linha de base geral foi definida como a última avaliação pré-dose antes do primeiro dia de dosagem no estudo B5161002. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161002.

A escala PUL foi utilizada para avaliar o desempenho motor do membro superior para indivíduos com DMD. A escala PUL inclui 22 itens; um item de entrada definindo o nível funcional inicial e 21 itens subdivididos em 3 níveis; ombro (4 itens), médio (9 itens) e distal (8 itens). As opções de pontuação por item podem não ser uniformes e podem variar de 0-1 a 0-6, conforme o desempenho, com valores maiores correspondendo a melhor desempenho. Uma pontuação máxima total de 74 é alcançada adicionando as pontuações de nível individual; máximo do ombro 16, pontuação máxima do nível médio 34 e pontuação máxima do nível distal 24. A fim de fornecer condições de teste ideais e consistência nas medições finais, a avaliação funcional do PUL foi concluída aproximadamente na mesma hora do dia.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

A escala PUL foi utilizada para avaliar o desempenho motor do membro superior para indivíduos com DMD. A escala PUL inclui 22 itens; um item de entrada definindo o nível funcional inicial e 21 itens subdivididos em 3 níveis; ombro (4 itens), médio (9 itens) e distal (8 itens). As opções de pontuação por item podem não ser uniformes e podem variar de 0-1 a 0-6, conforme o desempenho, com valores maiores correspondendo a melhor desempenho. Uma pontuação máxima total de 74 é alcançada adicionando as pontuações de nível individual; máximo do ombro 16, pontuação máxima do nível médio 34 e pontuação máxima do nível distal 24.

Esta é a alteração geral desde a linha de base que incluiu a alteração desde a inscrição no estudo principal B5161002. A linha de base geral foi definida como a última avaliação pré-dose antes do primeiro dia de dosagem no estudo B5161002. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161002.

A DTC6 avaliou a capacidade de deambulação medindo a distância percorrida em 6 minutos. A fim de fornecer condições de teste ideais e consistência nas medições finais, a avaliação funcional de 6MWD foi concluída aproximadamente na mesma hora do dia.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

A DTC6 avaliou a capacidade de deambulação medindo a distância percorrida em 6 minutos. A fim de fornecer condições de teste ideais e consistência nas medições finais, a avaliação funcional de 6MWD foi concluída aproximadamente na mesma hora do dia. Esta é a alteração geral da linha de base que incluiu a alteração desde a inscrição no estudo principal B5161002.

A linha de base geral foi definida como a última avaliação pré-dose antes do primeiro dia de dosagem no estudo B5161002. A semana 1 foi o início do tratamento do estudo no estudo parental B5161002.

O VEF1 foi registrado como um volume absoluto em litros e em termos de valores previstos de acordo com idade, altura, raça e sexo. A melhor medida individual de VEF1 de um conjunto de 3 foi registrada no banco de dados.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

PEFR foi um dos testes de função pulmonar (PFTs). Três manobras de pico de fluxo expiratório (PEFR) tecnicamente adequadas foram realizadas e relatadas em litros/minuto (L/min), e o PEFR único mais alto foi relatado no banco de dados. A fim de fornecer condições de teste ideais e consistência nas medições finais, a avaliação funcional do PEFR foi concluída aproximadamente na mesma hora do dia.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

A força muscular foi quantificada por meio de um dinamômetro portátil. Foram avaliados os seguintes grupos musculares: extensão de joelho, flexão de cotovelo, extensão de cotovelo, abdução de quadril e abdução de ombro. O Intervalo de Confiança de 95% não foi calculado quando os dados de menos de ou igual a 3 participantes estavam disponíveis.

A linha de base foi definida como a última avaliação antes da dosagem no Dia 1 em B5161004. A semana 1 foi contada a partir do tratamento do estudo no estudo B5161004.

A força muscular foi quantificada por meio de um dinamômetro portátil. Foram avaliados os seguintes grupos musculares: extensão de joelho, flexão de cotovelo, extensão de cotovelo, abdução de quadril e abdução de ombro. O Intervalo de Confiança de 95% não foi calculado quando os dados de menos de ou igual a 3 participantes estavam disponíveis.

A linha de base geral foi definida como a última avaliação pré-dose antes do primeiro dia de dosagem no estudo B5161002. A semana 1 foi o início do tratamento do estudo no estudo parental B5161002.