Genetická vnímavost a biomarkery u listeriózy (MONALISAGENBIO)

kontext:

Listerióza je vzácná, závažná alimentární infekce způsobená bakterií Listeria monocytogenes (Lm). Projevuje se jako septikémie, infekce centrálního nervového systému (CNS) a infekce matky a plodu (MF). S tím spojená celková úmrtnost je velmi vysoká, více než 30 %. Ke zlepšení výsledku je proto zapotřebí lepších znalostí o faktorech podílejících se na jejím výskytu a klinických projevech. Dohled nad lidskou listeriózou ve Francii se opírá o povinné hlášení případů a předkládání odpovídajících kmenů Lm Národnímu referenčnímu centru pro listerií (NRCL).

Byla identifikována řada získaných rizikových faktorů listeriózy, jako je těhotenství, věk, cirhóza, renální insuficience, cukrovka, rakovina, infekce HIV, transplantace a imunosupresivní terapie. Pokud je listerióza vzácná, expozice Lm je univerzální. Vysoká prevalence známých rizikových faktorů v běžné populaci a nízký výskyt onemocnění naznačují, že neznámé parametry, jako jsou genetické faktory hostitele, přispívají k náchylnosti k listerióze. To je podpořeno studiemi na zvířatech, které ukázaly, že geny zapojené do vrozené a buněčné imunity jsou rozhodující pro kontrolu listeriózy. Doposud však nebyla provedena žádná genetická studie o vnímavosti hostitele k listerióze u lidí, protože neexistuje prospektivní odběr vzorků pacientů.

Diagnostika listeriózy je založena na kultivaci Lm z klinických vzorků. Tato specifická metoda postrádá citlivost a užitečnost PCR nebo sérologických testů nebyla hodnocena v prospektivních studiích případ-kontrola. Biomarkery jsou užitečnými nástroji pro diagnostiku infekcí a hodnocení jejich závažnosti, ale jejich přínos k diagnóze a prognóze listeriózy nebyl hodnocen.

Multicentrická observační národní analýza listeriózy a listerií (MONALISA), národní případová-kontrolní prospektivní studie o listerióze, byla zahájena v roce 2009. Zaznamenává všechny kultivačně prokázané případy deklarované NRCL: klinická a biologická data a biologické vzorky (plazma, sérum, PBMC) se shromažďují při zařazení každého pacienta. Součástí jsou také ovládací prvky se srovnatelným pozadím a prezentací. Bylo zahrnuto 818 případů (427 S, 252 CNS a 107 MN) během 3,5 roku spolu se 456 kontrolami.

hypotéza:

• genetická variace hostitele hraje důležitou roli při určování vnímavosti k listerióze a jejím klinickým projevům. Běžná hostitelská genetická variace v lidské populaci může hrát roli ve vnímavosti ve spojení se známými získanými rizikovými faktory. Vzácné varianty mohou také vysvětlit závažné projevy listeriózy, jako je smrt, těžké přetrvávající neurologické poškození a ztráta plodu, při absenci rizikových faktorů.
• vzory biomarkerů mohou posoudit a předpovědět infekci a závažnost infekce. Imunitní reakce mohou být sledovány jako biologický podpis invazivní listeriózy
• vzory biomarkerů by snad mohly korelovat s genotypovou charakterizací jako fenotypový odraz geneticky neadekvátního/chybějícího článku, který brání správné koordinaci imunitní odpovědi na Lm.

metody:

• SNP pole genotypizace celé kohorty
• Sekvenování celého exomu celé kohorty k identifikaci vzácných variant
• Identifikace biomarkerů v séru a plazmě pacientů a kontrol pomocí simultánního multianalytního a metabolomického profilování:

Kohorta je již vytvořena.

Očekávané výsledky :

Lepší pochopení hlavních biomedicínských aspektů listeriózy, jmenovitě faktorů genetické vnímavosti hostitele a diagnostických/prognostických biomarkerů.