Podatność genetyczna i biomarkery w listeriozie (MONALISAGENBIO)

Kontekst :

Listerioza to rzadka, ciężka infekcja przenoszona przez żywność, wywoływana przez bakterię Listeria monocytogenes (Lm). Objawia się posocznicą, zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz zakażeniem matczyno-płodowym (MF). Związana z tym ogólna śmiertelność jest bardzo wysoka, powyżej 30%. W celu poprawy wyników leczenia konieczna jest zatem lepsza wiedza na temat czynników związanych z jego występowaniem i objawami klinicznymi. Nadzór nad listeriozą u ludzi we Francji polega na obowiązkowym zgłaszaniu przypadków i przekazywaniu odpowiednich szczepów Lm do Krajowego Centrum Referencyjnego ds. Listerii (NRCL).

Zidentyfikowano szereg nabytych czynników ryzyka listeriozy, takich jak ciąża, wiek, marskość wątroby, niewydolność nerek, cukrzyca, rak, zakażenie wirusem HIV, przeszczepy i terapie immunosupresyjne. Jeśli listerioza występuje rzadko, narażenie na Lm jest powszechne. Wysoka częstość znanych czynników ryzyka w populacji ogólnej i niska częstość występowania choroby sugerują, że nieznane parametry, takie jak czynniki genetyczne gospodarza, przyczyniają się do podatności na listeriozę. Potwierdzają to badania na zwierzętach, które wykazały, że geny odpowiedzialne za odporność wrodzoną i komórkową mają kluczowe znaczenie dla zwalczania listeriozy. Jednak do tej pory nie przeprowadzono badań genetycznych nad podatnością żywiciela na listeriozę u ludzi, z powodu braku prospektywnego pobierania próbek od pacjentów.

Rozpoznanie listeriozy opiera się na hodowli Lm z próbek klinicznych. Ta specyficzna metoda nie jest czuła, a przydatność testów PCR lub serologicznych nie została oceniona w prospektywnych badaniach kliniczno-kontrolnych. Biomarkery są użytecznymi narzędziami do diagnozowania infekcji i oceny ich ciężkości, ale ich wkład w diagnostykę listeriozy i rokowanie nie został oceniony.

Multicentric Observational NAtional Analysis of Listeriosis and Listeria (MONALISA), krajowe prospektywne badanie kliniczno-kontrolne dotyczące listeriozy, rozpoczęto w 2009 roku. Rejestruje wszystkie potwierdzone hodowlą przypadki zgłoszone do NRCL: dane kliniczne i biologiczne oraz próbki biologiczne (osocze, surowica, PBMC) są zbierane przy włączeniu od każdego pacjenta. Uwzględniono również kontrole z porównywalnym tłem i prezentacją. Uwzględniono 818 przypadków (427 S, 252 CNS i 107 MN) w ciągu 3,5 roku, wraz z 456 kontrolami.

Hipoteza :

• Zmienność genetyczna żywiciela odgrywa ważną rolę w określaniu podatności na listeriozę i jej objawy kliniczne. Powszechna zmienność genetyczna żywiciela w populacji ludzkiej może odgrywać rolę w podatności w związku ze znanymi nabytymi czynnikami ryzyka. Rzadkie warianty mogą również wyjaśniać ciężkie objawy listeriozy, takie jak śmierć, ciężkie trwałe upośledzenie neurologiczne i utrata płodu, przy braku czynników ryzyka.
• wzorce biomarkerów mogą oceniać i przewidywać infekcję i jej nasilenie. Odpowiedzi immunologiczne można śledzić jako biologiczną sygnaturę inwazyjnej listeriozy
• wzorce biomarkerów mogłyby, miejmy nadzieję, korelować z charakterystyką genotypową jako fenotypowe odzwierciedlenie genetycznie nieadekwatnego / brakującego ogniwa utrudniającego właściwą koordynację odpowiedzi immunologicznej na Lm.

Metody:

• Macierze SNP genotypowanie całej kohorty
• Sekwencjonowanie całego egzomu całej kohorty w celu zidentyfikowania rzadkich wariantów
• Identyfikacja biomarkerów w surowicy i osoczu pacjentów i osób kontrolnych poprzez jednoczesne profilowanie wieloanalitowe i metabolomiczne:

Kohorta jest już ukonstytuowana.

Oczekiwane rezultaty :

Lepsze zrozumienie głównych aspektów biomedycznych listeriozy, a mianowicie genetycznych czynników podatności gospodarza oraz biomarkerów diagnostycznych/prognostycznych.