Genetisk mottakelighet og biomarkører i listeriose (MONALISAGENBIO)

Kontekst:

Listeriose er en sjelden, alvorlig matbåren infeksjon forårsaket av bakterien Listeria monocytogenes (Lm). Det manifesterer seg som septikemi, sentralnervesystemet (CNS) infeksjon og mors-føtal (MF) infeksjon. Den tilknyttede totale dødeligheten er svært høy, over 30 %. En bedre kunnskap om faktorene involvert i forekomsten og i kliniske manifestasjoner er derfor nødvendig for å forbedre resultatet. Overvåking av human listeriose i Frankrike er avhengig av obligatorisk rapportering av tilfeller og innsending av de tilsvarende Lm-stammene til National Reference Centre for Listeria (NRCL).

En rekke ervervede risikofaktorer for listeriose er identifisert, slik som graviditet, alder, skrumplever, nyresvikt, diabetes, kreft, HIV-infeksjon, transplantasjon og immunsuppressive terapier. Hvis listeriose er sjelden, er eksponeringen for Lm universell. Den høye forekomsten av kjente risikofaktorer i den generelle befolkningen og den lave forekomsten av sykdommen tyder på at ukjente parametere, som vertsgenetiske faktorer, bidrar til mottakelighet for listeriose. Dette støttes av dyrestudier, som har vist at gener involvert i medfødt og cellebasert immunitet er avgjørende for å kontrollere listeriose. Imidlertid er ingen genetisk studie på vertsfølsomhet for listeriose hos mennesker utført så langt, i fravær av prospektiv innsamling av pasientprøver.

Listeriosediagnose er basert på Lm-kultur fra kliniske prøver. Denne spesifikke metoden mangler sensitivitet, og nytten av PCR eller serologiske analyser har ikke blitt vurdert i prospektive case-kontrollstudier. Biomarkører er nyttige verktøy for å diagnostisere infeksjoner og vurdere deres alvorlighetsgrad, men deres bidrag til listeriosediagnose og prognose er ikke evaluert.

Multicentric Observational NAtional Analysis of Listeriosis and Listeria (MONALISA), en nasjonal case-control prospektiv studie på listeriose, ble lansert i 2009. Den registrerer alle kultur-påviste tilfeller erklært til NRCL: kliniske og biologiske data og biologiske prøver (plasma, serum, PBMC) samles inn ved inkludering for hver pasient. Kontroller med sammenlignbar bakgrunn og presentasjon er også inkludert. 818 tilfeller er inkludert (427 S, 252 CNS og 107 MN) over 3,5 år, sammen med 456 kontroller.

Hypotese :

• vertsgenetisk variasjon spiller en viktig rolle i å bestemme mottakelighet for listeriose og dens kliniske manifestasjoner. Vanlig vertsgenetisk variasjon i den menneskelige befolkningen kan spille en rolle i følsomhet i forbindelse med kjente ervervede risikofaktorer. Sjeldne varianter kan også forklare alvorlige manifestasjoner av listeriose, som død, alvorlig vedvarende nevrologisk svekkelse og fostertap, i fravær av risikofaktorer.
• biomarkørmønstre kan vurdere og forutsi infeksjon og infeksjonsgrad. Immunresponser kan spores som en biologisk signatur på invasiv listeriose
• biomarkørmønstre kan forhåpentligvis korrelere med genotypisk karakterisering som en fenotypisk refleksjon av en genetisk utilstrekkelig/manglende kobling som hindrer riktig koordinering av immunresponsen til Lm.

Metoder:

• SNP-matriser genotyping av hele kohorten
• Heleksom-sekvensering av hele kohorten for å identifisere sjeldne varianter
• Identifikasjon av biomarkører i serum og plasma til pasienter og kontroller ved samtidig multianalyt- og metabolomisk profilering:

Kohorten er allerede konstituert.

Forventede resultater :

Bedre forståelse av store biomedisinske aspekter ved listeriose, nemlig vertsgenetiske følsomhetsfaktorer og diagnostiske/prognostiske biomarkører.