Osimertinib s nebo bez bevacizumabu při léčbě pacientů s EGFR pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic a metastázami v mozku

Kritéria pro zařazení:

• nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s aktivační mutací EGFR (delece exonu 19, bodová mutace L858R nebo jakákoli jiná mutace, o které je známo, že je spojena s citlivostí EGFR TKI); přítomnost aktivační mutace EGFR může být dokumentována v nádorové tkáni nebo testováním plazmy, pokud se provádí v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Žádná předchozí léčba EGFR TKI; pacient mohl dříve dostávat chemoterapii pro rané stadium nebo pokročilé onemocnění, ale není to nutné; předchozí imunoterapie není povolena
• Pacienti musí mít v době zařazení alespoň jednu měřitelnou lézi CNS, která je asymptomatická, neléčená a nevyžaduje lokální terapii; měřitelné onemocnění CNS je definováno jako mozková metastáza, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako >= 5 mm (>= 0,5 cm) pomocí zobrazování magnetickou rezonancí mozku (MRI); pokud je léze velká 5-10 mm a je jediným měřitelným onemocněním, musí být zobrazení MRI provedeno s tloušťkou řezu 1,5 mm nebo menší; anamnéza dříve léčených mozkových metastáz je povolena, nicméně jakákoli léze přítomná v době radioterapie celého mozku nebo zahrnutá do pole stereotaktické radioterapie (nebo do 2 mm od léčené léze) NEBUDE považována za „neléčenou“, pokud není nová nebo bylo zdokumentováno, že od léčby jednoznačně progredovala
• Od pacientů se nevyžaduje, aby měli měřitelné systémové (tj. non-CNS) onemocnění; pokud je přítomno, měřitelné systémové onemocnění musí být možné přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) se spirální počítačovou tomografií (CT), magnetickou rezonancí nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Použití antikonvulziv je povoleno, pokud je pacient na stabilní dávce bez záchvatové aktivity alespoň 2 týdny před zahájením zkušební léčby

• Ženy by měly používat vysoce účinná antikoncepční opatření a musí mít negativní těhotenský test a nesmí před zahájením podávání kojit, pokud jsou v plodném věku, nebo musí mít důkaz o tom, že nemohou otěhotnět splněním jednoho z následující kritéria při screeningu:

  • Postmenopauza definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
  • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro ústav
  • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací
• Plodní muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci během a po dobu 4 měsíců po AZD9291 (osimertinib) a fertilní ženy musí souhlasit s používáním adekvátních antikoncepčních opatření během a po dobu 6 týdnů po AZD9291 (osimertinib); fertilní muži a ženy musí souhlasit s používáním adekvátních antikoncepčních opatření během studijní léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby bevacizumabem; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, pacientka by měla okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Symptomatické mozkové metastázy nebo symptomatické leptomeningeální onemocnění; asymptomatické leptomeningeální onemocnění je povoleno
• Pacienti s metastázami v mozku, pro které je klinicky vhodná kompletní chirurgická resekce
• Předchozí léčba jakýmkoli EGFR TKI
• Předchozí léčba látkami zacílenými na dráhu VEGF, včetně bevacizumabu
• Použití kortikosteroidů ke kontrole mozkového edému nebo léčbě neurologických příznaků nebude povoleno a pacienti, kteří dříve potřebovali kortikosteroidy ke kontrole příznaků, musí být před zahájením zkušební léčby vysazeni alespoň 3 dny bez recidivy příznaků; kortikosteroidy pro jiné indikace jsou povoleny
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky a nemusí se účastnit studie s hodnoceným agens nebo používat zkušební zařízení během pěti poločasů rozpadu sloučeniny nebo 3 měsíců, podle toho, co je vyšší
• Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí léčby vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň 1 v době zahájení studie studie s výjimkou alopecie a neuropatie 2. stupně související s platinovou terapií
• Souběžné, aktivní malignity navíc ke studovanému (jiné než kožní spinocelulární karcinom nebo bazaliom)
• Jakákoli kontraindikace MRI (tj. pacienti s kardiostimulátory nebo jinými kovovými implantovanými lékařskými zařízeními)
• Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AZD9291 (osimertinib) nebo bevacizumab
• Protein v moči by měl být vyšetřen analýzou moči; pokud je bílkovina 2+ nebo vyšší, měla by být získána 24hodinová bílkovina v moči; pacienti s 24hodinovou bílkovinou v moči >= 1000 mg jsou vyloučeni
• Vážná nebo nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před 1. dnem

• Invazivní postupy jsou definovány takto:

  • Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem terapie
  • Předvídání potřeby velkých chirurgických zákroků v průběhu studie
  • Základní biopsie do 7 dnů před 1. dnem (D1) terapie
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před dnem 1

• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním jsou vyloučeni

  • Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (HTN) (systolický krevní tlak [SBP] > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak [DBP] > 90 mmHg navzdory antihypertenzní léčbě)
  • Anamnéza cerebrovaskulární příhody (CVA) do 6 měsíců (viz další požadavky na adjuvantní protokoly)
  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců (viz další požadavky na adjuvantní protokoly)
  • New York Heart Association stupeň II nebo vyšší městnavé srdeční selhání
  • Závažná a nedostatečně kontrolovaná srdeční arytmie
  • Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty, anamnéza aortální disekce)
  • Klinicky významné onemocnění periferních cév

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (Fridericiin korekční vzorec [QTcF]) > 470 ms získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), za použití EKG na screeningovém kliniku odvozené z korigované hodnoty QT (QTc)
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně)
  • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli známá souběžná léčba k prodloužení QT intervalu
• Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie (včetně klinicky významné hemoptýzy)
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci AZD9291 (osimertinib)
• Pacienti se známou přecitlivělostí na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat před podáním první dávky hodnocené léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4 (nejméně 3 týdny předtím); všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požití potravin se známými indukčními účinky na CYP3A4
• Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované hypertenze, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účastí ve studii nebo která by ohrozila dodržování protokolu, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience (HIV); screening na chronické stavy není nutný
• Anamnéza hypersenzitivních aktivních nebo neaktivních pomocných látek AZD9291 (osimertinib) nebo léků s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD9291 (osimertinib)
• Absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 10^9/l
• Počet krevních destiček < 100 x 10^9/l
• Hemoglobin < 90 g/l
• alaninaminotransferáza > 2,5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz; aspartátaminotransferáza > 2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo > 5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz
• Celkový bilirubin > 1,5krát ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo > 3krát ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz
• Sérový kreatinin > 1,5krát ULN současně s clearance kreatininu < 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí) – potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5krát ULN
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky